Нервный синдром высоких давлений

Синдром высоких давлений. Эффекты глубоких погружений

С 1968 г. нервный синдром высоких давлений (НСВД) начали изучать широко. К этому времени стали доступными некоторые первоначальные исследования этого вопроса на животных. Кроме того, специалисты фирмы «СОМЕХ» из Марселя считали, что приемлемая «медленная» компрессия, например со скоростью 3 м/мин, должна обеспечить достижение глубины свыше 305 м без потери трудоспособности водолазов, обусловленной тремором или судорогами, которые наблюдались в исследованиях на животных.

Видео: Бета-медитация (чистый бинауральный ритм)

В серии экспериментов по программе «Physalie» было проведено 7 имитационных погружений. В каждом погружении участвовало 2 человека. Глубина четырех из этих погружений превысила 335 м, а 27 июня 1968 г. была достигнута глубина 363 м, правда, погружение прекратили через 4 мин. Тремор наблюдали во время компрессии, причем он появился на глубине между 221 и 282 м. Несмотря на уменьшение скорости компрессии, тремор по мере увеличения глубины становился более интенсивным.

Впервые на глубине, близкой к 305 м, у человека были зарегистрированы изменения на ЭЭГ. Они выражались в появлении медленных волн в 6-диапазоне (4—6 кол/с) и сопровождались угнетением активности а-ритма (8—13 кол/с).Помере приближения к глубине 323 м изменения на ЭЭГ усиливались и к тому же сопровождались поведенческими нарушениями, включающими чередующиеся периоды сонливости 1-й и 2-й степени по ЭЭГ. Если испытуемых будили, они просыпались, но, находясь в состоянии покоя, вновь впадали в сонное состояние. Изменения на ЭЭГ продолжали оставаться на протяжении 10—12 ч периода декомпрессии.

Эти классические объективные и субъективные проявления НСВД резко отличаются от любых предполагаемых, если бы гелий оказывал хоть какое-нибудь наркотическое действие. Например, при азотном наркозе отсутствуют тремор, выраженное психомоторное возбуждение, тошнота или рвота, а также характерные для НСВД изменения на ЭЭГ.

Действительно, у человека, находящегося в условиях сжатого воздуха на глубине 91 м, на ЭЭГ наблюдается усиление а-ритма и быстрочас-тотной активности, а 9-активность остается без изменений. Более того, наркоз не ослабляется через 1,5 ч экспозиции, как это происходит в случае НСВД.

Чем выше уровень развития головного мозга, тем более чувствителен он к НСВД. У беличьих обезьян тремор возникает на глубине 201—251 м, а изменения на ЭЭГ, такие как спайковая активность — на глубине 457—503 м. Затем эти изменения приблизительно на глубине 625 м приводят к электрическим (на ЭЭГ) и двигательным судорогам.

Поскольку у человека изменения на ЭЭГ, сопровождаемые тремором и сонливостью, возникают на глубине приблизительно 305-м, то есть основания полагать, что судороги могли бы возникнуть, если нахождение на глубине 363 м продолжалось несколько дольше, и эту глубину следует считать пределом рабочего погружения.

Видео: Lenny Rossolovski

Однако, несмотря на это, спустя несколько месяцев 3 испытуемых из Швейцарии в соответствии с программой швейцарско-английского эксперимента, проведенного Buhlmann и сотрудниками в 1970 г., были погружены в барокамере на глубину 305 м. Скорость компрессии гелиево-кислородной среды составляла 5 м/мин. В течение 3 сут пребывания под этим давлением испытуемые совершили три экскурсии, две из которых заключались в 2-часовом пребывании на глубине 350 м.

Во время экскурсии водолазы плавали под водой, используя дыхательные аппараты с полузакрытым циклом. Они должны были 20 раз поднять груз массой 20 кг на расстояние от пола камеры до положения полностью разогнутой руки над головой. По-видимому, водолазы во время погружения не испытывали никаких трудностей.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему: Изыскание лекарственных средств профилактики нервного синдрома высоких давлений

Автореферат диссертации по медицине на тему Изыскание лекарственных средств профилактики нервного синдрома высоких давлений

На правах рукописи

КЕМЕНОВА Наталья Александровна

ИЗЫСКАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРОФИЛАКТИКИ НЕРВНОГО СИНДРОМА ВЫСОКИХ ДАВЛЕНИЙ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва -1996 год.

Диссертация выполнена в Государственном научном центре — Институте медико-биологических проблем МЗ МП РФ и в научно-исследовательском Институте фармакологии РАМН

доктор медицинских наук, профессор И.С.Морозов кандидат медицинских наук Б.Н.Павлов

доктор биологических наук, профессор Н.А.Тушмалова доктор медицинских наук В.Г.Барчуков

Ведущее учреждение — российская медицинская Академия постдипломного образования МЗ МП РФ.

Защита диссертации состоится «_»_ 1996 г. в_часов

на заседании специализированного совета Д.001.25.01 при НИИ фармакологии РАМН (125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8).

С диссертацией можно ознакомиться в Ученой части НИИ фармакологии РАМН по адресу: г. Москва, ул. Балтийская, 8.

Автореферат разослан «_»_ 1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат мед. наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Освоение океанов и морей требует выполнения водолазных, в том числе, аварийно-спасательных работ на больших глубинах. При этом возникает необходимость как в увеличении глубины и скорости погружения, так и в повышении работоспособности человека, которая в данных условиях снижается на 30-^40%. Особую опасность в этих условиях представляет нервный синдром высоких давлений (НСВД), последовательно проявляющийся в расстройствах сенсомоторных и когнитивных функций, появлении тремора, развитии судорожной готовности и в возникновении нарастающих по тяжести конвульсивных эпизодов, которые могут привести к гибели [Беннетт,1988; Зальцман Г.Л. с соавт.,1979; Сапов И.А. с соавт.,1986; BeennettP.B.,1969; BrauerR.W.,1984, и др.]

Известные в настоящее время способы профилактики НСВД предполагают применение оптимальных по составу дыхательных газовых смесей (ДГС), режимов компрессии и поддержание необходимых параметров микроклимата среды обитания водолаза. Важен также специальный отбор водолазов, обладающих высокой резистентностью к действию высоких парциальных давлений кислородно-гелиевой ДГС, тренировка баротолерантных свойств организма. Фармакологическая защита человека при глубинных погружениях ранее развивалась по таким основным направлениям, как терапия и профилактика декомпрессионных расстройств, предотвращение токсического действия гипербарического кислорода, профилактика и лечение наркотического действия азота, как компонента искусственной газовой среды [Гуляр С.А.,1984; Ефуни С.Н.,1986; Мухин Е.А. и соавт.,1985; Селивра А.И.,1983]. Вопрос об использовании лекарственных средств для профилактики и купирования НСВД до настоящего времени изучен крайне недостаточно [Следков А.Ю.,1993; BennettP.B.,1962; BennettP.B.,1970; Walsh M.J.,1984],

Данная работа выполнялась в рамках задания для ГНЦ ИМБП МЗ МП РФ и НИИ Фармакологии РАМН «Наблюдательность-1» и темы 9138.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель исследования состояла в изыскании оптимального лекарственного средства коррекции НСВД.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Провести первичное фармакологическое исследование представителей различных классов известных лекарственных средств — потенциальных корректоров НСВД.

2. Разработать методики углубленного изучения спектра действия и безопасности применения в гипербарических условиях наиболее активных из изученных известных лекарственных средств — потенциальных корректоров НСВД.

3. Изучить спектр действия и безопасность применения в гипербарических условиях наиболее эффективного из изученных лекарственных средств — потенциальных корректоров НСВД.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В работе впервые проведено систематическое сравнительное изучение у мышей корректорной способности в отношении НСВД представителей различных классов известных лекарственных средств, обладающих различными нейрохимическими механизмами действия: транквилизаторов различной структуры, антидепрессантов, противосудорожных, адре-ноблокаторов, блокаторов Са++-каналов. Впервые установлена высокая активность, широкий спектр действия гидазепама и оптимальность его эффекта, как корректора НСВД при дыхании кислородно-азотно-геливыми смесями (КГС). Показана также высокая активность в данных условиях феназепама. Впервые изучен спектр действия исследованных лекарственных средств на различные проявления НСВД. Так, мексамин и фентоламин наиболее выражено повышают пороги возникновения тремора у мышей, пропранолол и депакин — судорожных проявлений, фос-фабензид, бефол и депакин — выживаемость животных в режиме изопрес-сии. Впервые установлено, что гидазепам в данных условиях отодвигает порог возникновения электрофизиологических проявлений судорог на 1-ьЗ МПа у крыс и кроликов, сохраняя при этом на исходном уровне физическую работоспособность и воспроизведение выработанных условных рефлексов пассивного избегания у мышей. Острая 10-часовая токсичность гидазепама при дыхании кислородно-азотно-гелиевой ДГС при 8 МПа увеличивается на 25%.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработан и апробирован комплекс методов первичной и углубленной оценки эффективности известных лекарственных средств и новых соединений в качестве средств профилактики и купирования НСВД. По результатам данной разработки ФГК МЗ МП утверждены «Методические рекомендации по поиску средств профилактики и купирования НСВД» (02.02.1990 г, Протокол № 2).

Полученные результаты позволяют наметить дальнейшие пути поиска новых лекарственных средств профилактики и купирования НСВД. По результатам работы в ФГК МЗ МП впервые представлены материалы для получения разрешения па проведение испытаний гидазепама в качестве средства коррекции проявлений НСВД у людей, получено разрешение на их проведение (решение от 02.10.1987 г, Протокол № 4). При проведении испытаний эффективность и рациональность доз препарата, предложенных на основании материалов диссертации, полностью подтвердилась. В 1995 году успешно проведены указанные испытания и подготовлена инструкция по применению гидазепама как средства профилактики НСВД у человека.

ПОЛОЖЕНИЕ. ВЫНОСИМОЕ НА ЗАЩИТУ

Гидазепам является высокоэффективным и специфическим средством профилактики НСВД при дыхании кислородно-азотно-гелиевыми ДГС.

Результаты диссертационной работы доложены на IX и X конференциях по Комической биологии и Авиакосмической медицине в 1990 и 1994 гг. соответственно.

Апробация диссертации проведена на межлабораторной конференции в ГНЦ Институте Медико-Биологических проблем МЗ МП РФ (1994) и на расширенной межлабораторной научной конференции в Институте Фармакологии РАМН (1994).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методов исследования, главы с изложением собственных результатов, заключения, выводов и приложения. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 28 таблицами. Указатель литературы содержит 25 отечественных и 98 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнялись на мелких (мыши, крысы) и средних (кролики) лабораторных животных. Всего в работе было задействовано 800 мышей, 16 крыс и 12 кроликов. Исследования проводились на экспериментальных барокомплексах с системой поддержания постоянной температуры кислород-гелиевых ДГС в пределах 31+0,5° С с постоянной скоростью компрессии 0,2 МПа/мин во всех опытах. При этом парциальное давление азота поддерживалось в пределах 0,07 МПа, кислорода -0,02 МПа, углекислого газа — не более 0,001 МПа. Относительная влажность воздуха в камере во время компрессии не превышала 85%. Вредные примеси поглощались системой жизнеобеспечения (СЖО).

В ходе настоящего исследования был выполнен следующий объем исследований, представленный в Таблице 1.

Качественное п количественное распределение жнвотных по методикам

ЖИВОТНЫЕ СКРИНИНГ ПРЕПАРАТОВ ЛД-50 УРПИ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЯ ФИЗИЧЕСКАЯ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ

МЫШИ 590 100 40 — 70

Для исследования спектра действия и безопасности применения в гипербарических условиях отобранного при скрининге препарата гида-зепам, как наиболее эффективного потенциального корректора НСВД, был применен ряд методик.

При исследовании влияния гидазепама на уровень физической работоспособности мышей при давлении 6 и 10 МПа использовалась методика принудительного плавания. При этом при меньшем давлении животные плавали с отягощением в 2,5% от массы тела, а при большем — без нагрузки (Рис. 1).

Перед экспериментом вертикально расположенная барокамера заполнялась водой (1=27±0,5° С). Животное помещали в специальный пенал, концентрически входящий в барокамеру, который с помощью электромагнитных защелок прикреплялся к верхней части барокамеры выше уровня воды. При достижении заданного давления защелки открывались, пенал погружался на дно барокамеры и животные начинали активно плавать на поверхности. С момента плавания до гибели животных производилось хронометрирование. Каждый раз в воду попадало по 3 мыши (1 контрольная и 2 опытных, которым вводились разные дозы препарата). Исследуемый препарат или дистиллированная вода в контроле вводились внутрибрюшинно в объеме 0,1 мг на 10 г веса за 60 мин. до начала эксперимента. Наблюдения велись визуально через иллюминатор.

Для изучения ВНД у животных в гипербарических условиях на фоне введения гидазепама использовалась методика условной реакции пассивного избегания (УРПИ) у мышей (Рис.2).

1 — вода 2-животное

3 — сбрасываемый пенал

4 — электромагнитные фиксаторы

5 — крышка барокамеры

Рис. 1. Схема размещения животного в барокамере при проведении исследования физической выносливости.

1 — темный отсек с электрополом 4 — освещенный отсек

2 — животное 5 — барокамера

3 — дверца с электромагнитным приводом 6 — иллюминатор

Рис. 2. Схема размещения животного в барокамере при изучении условной реакции пассивного избегания.

В обычных условиях животных помещали в двухсекционные камеры, одна из секций которых закрыта и затемнена, а другая — открыта и освещена. Обе секции сообщаются через дверцу с электромагнитным приводом в стенке, которая разделяет камеры. В темной камере имеется электродный пол, на который подавался переменный ток с частотой 50 Гц и амплитудой 5 шА. При помещении животного в светлую камеру оно перемещалось в темный отсек, где подвергалось электроболевому наказанию в течение 10 сек. Через 24 часа после обучения животных брали в опыт. При этом в течение 2-х минут наблюдали за перемещением животного. Для животных, которые заходили в темный отсек, регистрировалось время в секундах с момента нахождения в светлой камере до перемещения в темную камеру. Описанная процедура тестирования проводилась в барокамере. В одном случае при нормабарии, в другом — при давлении 6 МПа. Во время компрессии вход в темную камеру был закрыт. Исследуемый препарат или дистиллированная вода в контроле вводились внутрибрюшинно за 60 минут до начала эксперимента.

Для анализа изменений функционального состояния организма животных (крыс и кроликов) при сочетаемом воздействии исследованных препаратов и повышенного давления кислородно-гелиевых ДГС регистрировались следующие показатели (Рис.3):

• два отведения электрокортикограммы (ЭКоГ) сенсомоторной коры правого и левого полушарий головного мозга животного;

• электромиограмма (ЭМГ) сгибателей и разгибателей бедра;

1 — индифферентный электрод

2 — электрод для снятия ЭКоГ

3 — электрод для снятия ЭКГ

4 — электрод для снятия ЭМГ

5 — поясной датчик дыхания

6 — датчик тремора

7 — площадка из оргстекла

Рис. 3. Схема размещения животного в барокамере при проведении электрофизиологических исследований.

За 2-3 дня до эксперимента при наркотизации нембуталом в дозе 40 мг/кг и концентрации 10 мг/мл внутримышечно осуществлялась общепринятая для субхронического исследования операция по монополярному эпидуральному вживлению электродов. Индифферентный электрод вживлялся в область носовых костей. Электроды и датчики через электрогерморазъем барокамеры подключались к электроэнцефалографу «Ме 0,05), но не влиял на порог возникновения постоянного тремора и судорог. При этом увеличивалась длительность жизни животных. В дозе 1 мг/кг диазепам (относительно контроля) практически не влиял на проявления НСВД, в дозе 5 мг/кг статистически незначимо увеличивал порог возникновения спорадического тремора 3,25±0,44 МПа (в контроле) до 4,25±0,44 МПа, постоянного — с 5,30±0,56 МПа до 7,00±0,63 МПа, не влиял на порог возникновения судорог и длительность жизни мышей. В дозе 10 мг/кг диазепам повышал порог возникновения спорадического тремора с 3,45+0,17 МПа (контроль) до 6,10±0,19 МПа, постоянного тремора — с 6,60±1,06 МПа до 7,50 МПа, не влиял на порог возникновения судорог и статистически значимо увеличивал время жизни животных.

Феназепам в дозе 0,5 мг/кг статистически незначимо увеличивал порог возникновения спорадического тремора у мышей с 3,75±0,44 до 4,5±0,44 МПа, постоянного тремора — с 5,75±0,44 до 6,50+0,44 МПа, практически не влиял на порог возникновения судорог. Показатель длительности жизни животных на 13 МПа не рассчитывался, т.к. в контроле все животные в двух экспериментальных сериях погибли во время компрессии. Можно лишь отметить, что в данных условиях эксперимента феназепам вызывал некоторое повышение порога возникновения периодического тремора у животных. В дозе 2 мг/кг феназепам незначительно повышал порог возникновения периодического тремора с 3,0±0,51 до 5,75±0,44 МПа, не влияя на порог возникновения постоянного тремора, и увеличивал (Р>0,05) порог возникновения судорог с 7,4±0,1 до 7,9±0,2 МПа. В указанной дозе феназепам предотвращал гибель животных в течение 60 мин изопрессии при 13 МПа.

Гидазепам в дозе 10 мг/кг повышал порог возникновения спорадического и постоянного тремора с 4,0 до 6,0+3,1 и с 7,0 до 10,9+5,31 МПа соответственно. В указанной дозе гидазепам статистически достоверно (р 0,05) повышал порог возникновения постоянного тремора и судорог (с 7,0±1,21 до 8,3+1,58 и с 8,95±0,79 до 10,65±0,79 МПа соответственно). Следует отметить, что в контроле к окончанию периода изопрессии (60 мин наблюдения) выжило 2 животных из 10, а на фоне ги-дазепама в указанной дозе выжили все 10 мышей.

Полученные в ходе эксперимента данные показали высокую эффективность исследованных бенздиазепиновых транквилизаторов в качестве средств профилактики развития проявлений НСВД у мышей. Наибольшим эффектом в исследованном диапазоне доз обладал гидазепам, вследствие чего он был отобран для углубленного экспериментального исследования с использованием стандартных методик для оценки общего фармакологического эффекта, адаптированных для воспроизведения в барокамере. При разработке данного комплекса методик учитывались следующие критерии: влияет ли препарат на ассоциативные и мнестиче-ские механизмы ВИД животных (условная реакция пассивного избегания, УРПИ), влияет ли препарат на физическую работоспособность, влияет ли препарат на характер суммарной биоэлектрической активности головного мозга животных по данным ЭКоГ и как изменяется его острая токсичность в условиях повышенного давления.

Данные о влиянии гидазепама на УРПИ представлены в Таблице 4.

Влияние гидазепама на условную реакцию пассивного избегания у мышей при нормальном и повышенном давлениях ДГС (по латентному периоду ошибочных реакций)

ЛАТЕНТНЫЙ ПЕРИОД, сек

КОНТРОЛЬ или опыт ДОЗА ГИДАЗЕПАМА, мг/кг Показатели УРПИ при нормальном давление ДГС Показатели УРПИ при давление ДГС 6 МПа

Контроль — 85,0±17,78 57(1 животное)

Гидазепам 10 80,17±17,32 92,30±11,61

Гидазепам 20 81,57±17,17 И4,70±13,14

Из таблицы видно, что в дозах 10 и 20 мг/кг препарат практически не изменял приобретенных поведенческих навыков мышей в обычных условиях. При повышенном давлении ДГС в контроле поведение мышей в камере было полностью нарушено. Животные не проявляли никаких признаков ориентировочно-поискового поведения, не перемещались с места посадки в светлую камеру. В этой серии экспериментов только 1 животное из 10 было способно войти в темную камеру. В дозах 10 и 20

мг/кг гидазепам оказывал полное защитное действие на поведение животных в гипербарических условиях. При этом поведение мышей при давлении не отличалось от такового в обычных условиях. Это свидетельствует о высокой способности гидазепама корригировать расстройства поведения животных при действии гипербарии.

Далее исследовалось влияние гидазепама в дозах 10 и 20 мг/кг на физическую работоспособность мышей. Результаты данной серии экспериментов представлены в Таблице 5.

Влияние гидазепама и дистиллированной воды (в контроле) на длительность плавания мышей до полного утомления при различных давлениях ДГС (средние со стандартной ошибкой, секунды)

КОНТРОЛЬ или опыт ДОЗА ГИДАЗЕПАМА, мг/кг ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ПЛАВАНИЯ, сек

Давление ДГС б МПа, нагрузка 2,5% от массы тела, 20 животных в контроле и опыте Давление ДГС 10 МПа, без нагрузки, 14 животных в контроле и 16 — в опыте

Контроль — 485197 4241109

Гидазепам 10 360±51 387+65

Гидазепам 20 332±54 » 1

Из данных таблицы видно, что гидазепам в исследованных дозах практически не оказывает влияния на уровень физической работоспособности при давлении ДГС 6 МПа. Кроме того, из таблицы видно, что в дозе 10 мг/кг гидазепам не оказывает статистически значимого влияния на уровень физической работоспособности мышей при давлении ДГС 10 МПа.

В экспериментах на крысах выявлено, что гидазепам в дозе 20 мг/кг повышал порог наступления симптомов НСВД по данным ЭКоГ, ЭМГ, ЭКГ, пневмограммы, в среднем, на 2-3 МПа. У контрольных животных тремор и расстройства дыхательной и сердечной функций начинаются при 6 МПа, у опытных — при 7,1 МПа. Генерализованая судорожная активность у контрольных животных наблюдалась при 8,4 МПа, у опытных — только при 10,1 МПа. Гибель животных в контроле наблюдается при давлении 12 МПа, на фоне действия гидазепама — при 14,5 МПа.

Данные электрофизиологического исследования на кроликах представлены а Рис.4.

Из рисунка видно, что гидазепам оказывал позитивное действие на течение симптомов НСВД. В обычных и гипербарических условиях гида-

зепам в дозе 5 мг/кг и 10 мг/кг внутрь не вызывал у животных электрофизиологических коррелятов снотворного и седативного действий. В дозе 5 мг/кг препарат не вызывал статистически достоверных изменений в величинах минимальных пороговых давлений, при котором возникают ЭКоГ-симптомы НСВД у кроликов. В дозе 10 мг/кг препарат отодвигал пороги возникновения тремора и судорог, в среднем, на 1 МПа. Кроме того, в экспериментах при введении гидазепама в дозе 10 мг/кг отмечалось восстановление нормальной картины ЭКоГ в течение изопрессии, чего не происходило в контрольной группе животных. Следует также отметить, что данная доза препарата обеспечивала 100% выживание кроликов в эксперименте, в то время, как контрольные животные погибали.

исследуемые шлзАтели дшиш (МПа); АГС-Не-Ог ; *.»ЗГС

ммрошый эксперимент + гидмепмл

Аыхмиш ЛЛ/ЛЛЛ ЛЛЛЛЛЛ?

ЭКоГ (5) лЛучАЛ П0 4МЦ 111

Рис. 4. Влияние гидазепама на объективно регистрируемые показатели развития НСВД у кроликов.

В экспериментах на крысах было выявлено, что у контрольных животных при нормальном давлении в ЭКоГ преобладает активность с частотой 8ч-12 Гц. На ЭМГ отмечаются одиночные мышечные сокращения, частота дыхания и сердечных сокращений соответствует нормальным величинам. При повышении давления до 4,5 МПа появляются первые изменения функционального состояния: учащается дыхание и возникает периодический тремор с частотой около 8 Гц. На ЭКоГ наблюдаются проявления судорожной готовности (одиночные спайки). При давлении ДГС около 8,3 МПа на ЭКоГ наблюдалась десинхронизация ритмов, одиночные и спайковые высокоамплитудные волны, а также судорожная активность. При этом регистрировался постоянный мышечный тремор и периодические судороги. В этот момент наблюдались выраженные расстройства сердечного ритма и дыхания. При возрастании давления ДГС до 10,5 МПа на ЭМГ регистрировались постоянные клонические судоро-

ги. На ЭКоГ преобладала низкочастотная (4+6 Гц) высокоамплитудная ритмическая активность. При давлении ДГС 11,5 МПа судороги приобретали тонический характер, а при давлении 12,1 МПа наступала гибель животных.

На фоне действия гидазепама в дозе 20 мг/кг при нормальном давлении показатели ЭКоГ, ЭМГ, ЭКГ, акто- и пневмограммы не отличались от таковых в контроле. При давлении ДГС 4,3 МПа на ЭМГ начинал появляться периодический тремор. Показатели ЭКоГ, ЭКГ и пневмограммы не отличались от исходных.

При достижении давления ДГС 8,3 МПа на ЭМГ регистрировался только периодический тремор, на ЭКоГ появлялись признаки судорожной готовности (одиночные спайки). Показатели ЭКГ и пневмограммы в данный период компрессии практически не отличались от таковых при нормальном давлении. При достижении давления ДГС 10 МПа при действии гидазепама в исследованной дозе тремор приобретал постоянный характер. На ЭКоГ отмечались признаки судорожной готовности (наличие одиночных спайков). Появлялись дыхательные и сердечные аритмии. При достижении давления ДГС 11,5 МПа на ЭМГ начинали появляться первые судорожные проявления, возникли дыхательные и сердечные аритмии. Аналогичная картина наблюдалась при достижении давления ДГС 13 МПа. Следует подчеркнуть, что на данной «глубине» при действии гидазепама (в отличии от контроля) у животных отмечены одиночные лишь судорожные эпизоды. Гибель животных на фоне действия гидазепама наблюдалась при достижении давления 14+14,5 МПа (против 12 МПа в контроле).

При введении гидазепама в дозе 20 мг/кг у крыс препарат не влиял на порог возникновения периодического тремора (в отличии от эффекта у мышей), повышая при этом порог возникновения тремора на 2 МПа, порог появления клонических мышечных судорог (судя по данным ЭМГ -на 1 МПа, порог развития расстройств дыхания и сердечной деятельности — на 2 МПа. Порог гибели животных отодвигался на 1,5+2,5 МПа. Особенностями развития картины НСВД на фоне действия гидазепама в исследованной дозе у крыс является отсутствие судорожной активности на ЭКоГ при проявлении клонических мышечных судорог. В контроле развитие картины «судорожной готовности» по данным ЭКоГ сразу переходило в фазу появления судорожной активности. На фоне действия гидазепама на ЭКоГ, вплоть до гибели животных, наблюдались только продромы судорожной активности. Также не наблюдались тонические судороги. Все это свидетельствует о том, что гидазепам, в основном, тормозит генерализацию возбуждения в коре, в меньшей степени влияя на возникновение судорожной активности нейронов более глубоких структур головного мозга.

Особо следует отметить, что гидазепам из препаратов бенздиазепи-нового ряда обладает наименьшим снотворным и седативным эффектами как при нормальном давлении, так и в условиях гипербарии.

При исследовании ЛД-50 при введении внутрибрюшинно по методике Л итчфилда-Вилкоксона для 10-часового наблюдения в нормобари-

ческих условиях и при повышенном давлении установлено, что ЛД-50 для нормального давления составляет 3710 мг/кг, для гипербарических условий — 2680 мг/кг. Соотношение ЛД-50 в условиях нормального давления и при давлении 8 МПа составило 1,38.

1. Проверка тестируемых препаратов выявила, что из изученных лекарственных препаратов наибольшей активностью в качестве средства профилактики НСВД, являются препараты бенздиазепинового ряда — ги-дазепам и феназепам.

2. Учитывая отсутствие в спектре действия гидазепама выраженного седативного и миорелаксирующего эффектов (в сравнении с феназепа-мом), для дальнейшего изучения эффективности средств профилактики и купирования нервного синдрома высокого давления следует отобрать гидазепам.

3. Результаты исследований показали, что применение гидазепама для профилактики и купирования нервного синдрома высокого давления не оказывало влияния на физическую работоспособность животных и выработанные условные рефлексы.

4. Из данных электрофизиологических исследований видно, что гидазепам в дозе 20 мг/кг отодвигал порог наступления симптомов НСВД в среднем на 2+3 МПа в экспериментах на крысах, а в дозе 10 мг/кг — на 1+2 МПа в экспериментах на кроликах.

5. На основании исследований по определению ЛД-50 в нормальных и гипербарических условиях терапевтическая доза гидазепама составила 0,18 г на прием.

Опубликованные работы по теме диссертации

1. Павлов Б.Н., Рудаковский М.Л., Кеменова H.A., Дмитриев В.А. Исследование порогов возникновения симптомов НСВД у животных на фоне действия различных фармпрепаратов // Тезисы докладов IX конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. -Москва- Калуга, 1990, с. 152-153.

2. Гидазепам, как средство профилактики НСВД // Заключительный отчет по теме «Наблюдательность-Г. № 1841. — ГНЦ ИМБП МЗ МП РФ, — Москва, 1990 (в соавт. с Павловым Б.Н., Морозовым И.С. и др.).

3. Медико-техническое сопровождение разработки экспериментальных барокамер с водородсодержащими ДГС, проведение биотехнических и физиолого-гигиенических исследований на животных // Заключительный отчет по теме «Олива-МЗ». Mb 89-4-302. — ГНЦ ИМБП МЗ МП РФ, — Москва, 1991 (в соавт. с Павловым Б.Н., Морозовым И.С. и др.).

4. Исследование анксиолитической способности и влияния препарата гидазепам на пороги возникновения нервного синдрома высоких

давлений (НСВД) в экспериментах на кроликах И Тезисы докладов X конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. -Москва- Калуга, 1994, с. 367(в соавт. с Павловым Б.Н., Морозовым И.С.).

5. Исследование возможности использования ряда фармпрепаратов для коррекции неблагоприятного воздействия факторов гипербарической Среды // Заключительный отчет по теме 9138. № 89-4-302. — ГНЦ ИМБП МЗ МП РФ, — Москва, 1995 (в соавт. с Павловым Б.Н., Морозовым И.С. и др.).

Нервный синдром высоких давлений

Однако в последние годы все чаще стали появляться несколько иные сообщения об одышке при более умеренных нагрузках, но в условиях гораздо большего давления. Dwyer и соавт. (1977), проводя исследования при абсолютном давлении 43,4 кгс/см2, Spaur и соавт. (1977) —при давлении 49,5 кгс/см2, показали, что наблюдаемые ими водолазы, работая в воде, быстро уставали при умеренных нагрузках и при этом отмечали сильную одышку.

В 2 случаях ощущение одышки преобладало во время вдоха, продолжая оставаться после окончания работы, и не сопровождалось (или сопровождалось в умеренной степени) накоплением СO2. Thalmann, Piantadosi (1981) сообщили о сходных результатах при абсолютном давлении 56 кгс/см2, наблюдая у.испытуемых глубокую одышку, затрудняющую выполнение работы под водой, на 30—40% относительно величин, полученных при нормальном давлении. Одышка несколько уменьшалась при создании положительного давления на уровне рта, но не снижалась при повышении парциального давления кислорода во вдыхаемой газовой смеси.
В описанных исследованиях применялась гелиево-кислородная дыхательная смесь.

Другие исследователи применяли более тяжелые дыхательные газовые смеси, содержащие различное количество азота (тримикс: O2) N2, He) для предупреждения развития нервного синдрома высоких давлений. Такие смеси были изучены в серии погружений по программе «Atlantis» [Salzano et al., 1981] на глубинах, эквивалентных абсолютному давлению 47—66 кгс/см2, при работе испытуемых в «сухой» барокамере. Одышку во вретия физической нагрузки в этом исследовании оценивали по балльной системе.

При сопоставлении баллов, соответствующих степени одышки, с измеряемыми физиологическими показателями выяснилось, что появление одышки связано не только с Рсо , Ро или рН артериальной крови, VE или отношением Ve/МПВ. Одышка более выражена при плотности газовой смеси 7 г/л (гелиокс), чем при плотности 10 и 12 г/л, в случаях, когда присутствие в гелиево-кислородной смеси 5 или 10% азота заметно ослабляет очевидные симптомы нервного синдрома высоких давлений. Camporesi и соавт. (1980) провели анализ данных, полученных в указанных экспериментальных погружениях с помощью магнитометра, и не обнаружили систематических изменений ФОЕ на протяжении каждого периода физической нагрузки или в начале развития одышки.

На начало одышки указывает неоднократно изученный показатель [Moon et al., 1980]: резкое увеличение V0,1 по сравнению с V,-, которое неизменно связано с наличием одышки (V1 — средний поток на вдохе,

V0,1 — средний поток на вдохе за 0,1 с). Кроме одышки во время физического напряжения, Salzano и соавт. (1981) наблюдали также неожиданную сильную инспираторную одышку во время отдыха или легкой физической активности (при разговоре, приеме пищи), а иногда во время сна, что приводило к внезапному пробуждению.

Одышка — явление субъективное. Однако, к сожалению, проводят сравнение объективных данных во время инспираторной фазы дыхательного цикла и субъективных ощущений водолазов, которые отмечают, что гипербарическая одышка проявляется у них как невозможность вдохнуть достаточное количество газа. На основании опубликованных данных, по-видимому, можно сделать вывод, что с увеличением давления одышка изменяет характер: от состояния, сопровождаемого накоплением С02, до состояния чрезмерного беспокойства.

Возможным механизмом, ответственным за развитие одышки на большой глубине, может быть нервный синдром высоких давлений с его влиянием на нервные структуры, вовлеченные в процесс дыхания. Несмотря на перспективное значение отношения V0,1/V1 как прогностического признака одышки, необходимо проводить большее число обследований при предварительном отборе кандидатов в водолазы, поскольку такой отбор является важным этапом в формировании бригады водолазов, способных успешно выполнять поставленные перед ними задачи. Находящийся под водой водолаз, легочная вентиляция у которого затруднена вследствие использования дыхательного аппарата, может быстро оказаться в опасной для жизни ситуации, если у него возникнет острый приступ одышки.

Нервный синдром высоких давлений

К сожалению, при погружении проведенном AMTE/PL в 1977 г. также на глубину 300 м, но с более медленной компрессией общей продолжительностью 29 ч и включением в схему 24-часовой остановки на глубине 225 м, участвовали другие испытуемые. В данном случае НСВД был выражен гораздо слабее, без тошноты, постурального тремора или изменений на ЭЭГ, но сопровождался некоторой неосознанностью действий, ТНД и периодическим НОЭ. Поэтому следующее погружение было сделано в 1977 г. (AMTE/PL-7) на глубину 420 м (2,5 сут) с очень медленной компрессией со скоростью 1 м/мин, продолжительностью 8 сут и 10 ч.

Через каждые 2 ч компрессия прерывалась 10-минутной остановкой, ночные перерывы продолжались по 12 ч. Длительность процедуры повышения давления превысила расчетную вследствие 2-суточной задержки на глубине 250 м в результате воспалительного заболевания горла у одного из испытуемых.

Во время этого погружения, на глубине 250 м отмечали легкое головокружение и снижение работоспособности. Несмотря на это, тяжелые симптомы НСВД на глубине 420 м отсутствовали. ТНД на глубине усиливался; одновременно наблюдали потерю аппетита. Тошноты не было. После первых суток пребывания на конечной глубине испытуемые смогли выполнять заданную работу.

Фактически тот же самый режим компрессии, но с другими испытуемыми был применен в 1978 г., но без 2-суточной задержки, как в предыдущем погружении. Общее время компреНСВД были несколько выраженнее и включали НОЭ, появляющиеся на глубине 200 м, и довольно выраженный ТНД, который становился заметным при достижении 420 м. НОЭ продолжались и во время декомпрессии вплоть до глубины 250 м. У испытуемых на протяжении 2 сут полностью отсутствовал аппетит, тошноты при этом не отмечалось. Как и в предыдущем эксперименте, после первого дня пребывания на конечной глубине испытуемые смогли выполнять необходимую работу.

Из приведенных данных следует одна явная особенность очень медленной компрессии — отсутствие у испытуемых тошноты и довольно небольшие изменения на ЭЭГ. Однако, несмотря на то что медленная скорость компрессии значительно ослабляла и даже предотвращала НСВД, у этих испытуемых на глубине 305 и 420 м, даже при 6 сут компрессии, некоторые признаки НСВД все же проявлялись. Наиболее характерными были потеря аппетита, периоды неопределенного НОЭ длительно удерживающейся ТНД с периодическими подергиваниями мышц. При дальнейшем увеличении глубины (91 м и более) эти проявления усиливались и осложнялись дополнительными субъективными и объективными признаками НСВД, сильно ограничивающими функциональные возможности испытуемых.

Поэтому в 1979 г. AMTE/PL и Центр экспериментальных водолазных исследований ВМС провели очень похожие погружения. Так, погружение AMTE/PL-9 проводилось до 540 м с длительностью компрессии 3 сут 5 ч [Hempleman, Harris, 1979, личное сообщение]. Скорость компрессии главным образом составила 5 м/мин с остановками через каждые 60 м либо на сутки, либо на 4 ч. После достижения 480 м скорость погружения замедляли до 3 и 1 м/мин. Несмотря на отсутствие симптомов НСВД вплоть до глубины 420 м, на глубине 540 м наблюдалась выраженная тошнота, тремор, головокружение, рвота и потеря аппетита. Длительно существовали ТНД и НОЭ.

Погружение, проводимое специалистами ВМС США на глубину 549 м, выполнялось при компрессии длительностью 3,75 сут, причем начиная с глубины 198 м. Скорость компрессии до глубины 198 м была равна 6 м/ч, до 305 м— 12,3 м/ч и глубже — 9 м/ч. Продолжительность остановки на глубине 198 м составила 8 сут, на 305 и 427 м — 1 сут, на глубине 463 м — 8 ч. У испытуемых наблюдали слабость, головокружение, тошноту, отвращение к пище, снижение массы тела (8%), спазмы желудка, понос, миоклонические судороги, одышку. Во время пребывания на глубине состояние не улучшалось, а, наоборот, усугублялось. Однако испытуемые были в состоянии выполнять физическую работу с интенсивностью 100 Вт, необходимую в связи с изучением дыхания [Spaur, 1979, личное сообщение].

Результаты указанных экспериментов показали, что при очень медленной компрессии, безусловно устраняющей влияние повышения давления, непосредственно гидростатическое давление в диапазоне между 427 и 549 м вызывает появление тяжелого, приводящего к развитию нетрудоспособности НСВД. Современные результаты, по-видимому, несколько хуже, чем данйые, полученные при первых погружениях на 457 м, проведенных английскими исследователями в 1970 г. и французскими специалистами по программам «Physalis» и «Sagittaire» в 1972 и 1974 гг., когда глубина погружения составила 500 и 610 м соответственно [Fructus, Rostrain, 1978]. Это произошло, видимо, из-за выбора более быстрой компрессии до остановок и линейного характера самой компрессии, что явилось усовершенствованием экспоненциального режима компрессии и остановок. Тем не менее по отношению как к задержке в доставке водолазов к месту работы, так и к материальным затратам, а также к проблематичности функциональных возможностей водолаза при регуляторных погружениях предел глубины при использовании только гелиево-кислородной смеси или тримикса без экскурсионных погружений приблизительно равен 457 м.

(Шуто, Бартелеми) на причины, вызывающие нервный синдром высоких давлений.Глубже 120 метров при быстром спуске уже возникает нервный синдром высоких давлений.Нервный синдром высоких давлений. Причины развития одышки на большой глубине.А дальше появляется новый враг. Это НСВД — нервный синдром высоких давлений.нервный тремор adj med Нервный синдром высоких давлений — Под нервным синдромом высоких.(нервный синдром высоких синдрома высоких давлений, таких высоких дозах.НСВД — нервный синдром высоких.представляет нервный синдром высоких нервного синдрома высоких давлений.

контрастный душ высокое давление

нервный синдром высоких давлений (НСВД), баротравма уха и придаточных пазух носа.нервный синдром высоких давлений, синдром изобарической противодиффузии газов.нервный синдром высоких давлений синдром. достижения высоких результатов.нервный синдром высоких давлений (НСВД) Перепады Нервный синдром высоких.Нервный синдром высоких давлений — Под нервным синдромом высоких давлений (НСВД).Нервный синдром 4. Отравления и травмы, нервный синдром высоких давлений и т.п.).Диссертация 2006 года на тему Физиологическое действие высоких парциальных давлений аргона.Нервный синдром высоких давлений. 7. Отравление кислородом. Легочная и судорожная формы.