Латентный гепатит симптомы

Оглавление:

Признаки и симптомы гепатита С

Через какое время после заражения появляются первые признаки гепатита С?

Скрытый (инкубационный) период при гепатите С составляет около 50 дней (от 20 до 140).
Симптомы гепатита С могут не проявиться никогда. Какие-либо проявления инфекции могут вообще быть обнаружены только тогда, когда гепатит перейдет в цирроз.

Общие симптомы гепатита С

В целом гепатит С — это бессимптомное заболевание, диагностируется чаще случайно, когда люди обследуются по поводу других заболеваний. Поэтому в своевременной диагностике важны анализы.

Чаще прочих симтомов отмечаются астения, слабость, утомляемость. Но эти симптомы очень неспецифичны (одно их наличие не позволяет говорить о гепатите С).
При циррозе печени может появиться желтуха, увеличивается в объеме живот (асцит), появляются сосудистые звездочки, нарастает слабость.

Какие заболевания могут иметь такие же признаки?

Любые хронические инфекции и интоксикации могут сопровождаться астеническим синдромом, слабостью, утомляемостью.

По каким первым признакам можно заподозрить гепатит С?

Острый гепатит С диагностируется редко и чаще случайно. Характеризуется достаточно высокой активностью трансаминаз печени (нередко увеличение АЛТ в 10 раз и более) при отсутствии клинических проявлений (жалоб больного, каких-либо внешних признаков болезни).

К симптомам острого гепатита С относят интоксикацию, отсутствие аппетита, слабость, тошноту, иногда – боли в суставах. Затем может развиться желтуха, с появлением которой активность трансаминаз снижается. Возможно увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия).
В целом, интоксикация и повышение трансаминаз менее выражены, чем при гепатитах А и В.

Через какое время после заражения становятся положительными анализы на гепатит С?

Антитела (анти- HCV) находят у 70% заболевших при появлении первых симптомов заболевания, и у 90% заболевших – в течение трех месяцев. Но дело в том, что симптомов часто может и не быть.

РНК вируса в крови (более точный анализ методом ПЦР) выявляется в течение 1-2 недель с момента заражения.

Каковы варианты проявлений и симптомов гепатита C ?

Очень редко отмечается молниеносное (фульминантное) развитие гепатита С. Это может произойти при одновременном заражении вирусом гепатита В или у лиц, уже имеющих заболевание печени (цирроз), или после пересадки печени на фоне лечения иммуносупрессантами.
Возможны разные варианты внепеченочных проявлений гепатита С (например, изменения кожи, суставов, почек).

Могут ли показатели функции печени оставаться нормальными?

Могут. Для хронического гепатита С характерны периодические колебания показателей функции печени. Активность трансаминаз может расти и снижаться, возвращаясь к нормальным значениям и долго на них задерживаясь.
Однако заболевание при этом продолжается. Необходимо регулярно оценивать состояние функции печени (не менее 1 раза в год при длительном снижении активности трансаминаз).

Как избежать ложных результатов при тесте на гепатит С?

Стандартный тест на анти-HCV (ИФА, иммуноферментный анализ) подтверждают вспомогательным тестом рекомбинантного иммуноблотинга (РИБА) или обнаружением РНК вируса (генодиагностика методом полимеразной цепной реакции, ПЦР).
Анализ на РНК также может давать ложно-отрицательные результаты, поэтому его повторяют.

Какие анализы однозначно подтверждают диагноз гепатита С?

Наличие антител к вирусу гепатита С (анти-HCV) и HCV-РНК. Положительные результаты обоих тестов подтверждают наличие инфекции.
Наличие антител класса IgM (анти-HCV IgM) позволяет отличить активный гепатит от носительства (когда антител IgM нет и АЛТ в норме).

Зачем делают ПЦР диагностику при гепатите С?
Что она показывает?

ПЦР-диагностика позволяет определить РНК вируса гепатита С в крови. Таким образом, оно подтверждает как наличие инфекции, так и факт репликации (размножения) вирусов в организме.

Можно ли определить количество вируса в организме?
Что дает вирусная нагрузка?

Можно. Посредством одной из методик ПЦР (количественной полимеразной цепной реакции). Количество вирусов в крови (вирусная нагрузка) позволяет судить об активности или скорости размножения вирусов.
Чем выше вирусная нагрузка, тем активнее репликация вирусов. Высокая вирусная нагрузка – это фактор, ухудшающий эффективность противовирусной терапии. Чем ниже вирусная нагрузка, тем выше шансы успешного излечения.
Кроме того, если содержание вируса высокое, то больной с большей вероятностью может заразить других лиц (половых партнеров, членов семьи).

Как врач ставит диагноз гепатита С?

Для полной диагностики гепатита С необходимо выполнить ряд анализов крови, прежде всего биохимический анализ крови, ПЦР на HCV-РНК (качественный, количественный, генотипирование), общий анализ крови, коагулограмму (свертываемость крови).

Нужно выполнить также УЗИ органов брюшной полости, может быть показана пункционная биопсия печени. Имея все результаты, врач сможет поставить полный диагноз, определить уровень развития вирусного процесса в организме, оценить состояние печени и степень ее повреждения, подобрать эффективное и безопасное лечение.

Зачем и когда определяют генотип вируса гепатита C ?

У заболевших людей, инфицированных некоторыми генотипами HCV , эффективность стандартной схемы лечения может быть ниже. В этом случае им подбирают более продолжительную схему лечения, что позволяет улучшить его результат. Генотип определяют только 1 раз.

Гепатит С. Клиническая картина (фазы, симптомы, течение)

Отличительной особенностью заболевания, обусловленного вирусом гепатита С (ВГС), является многолетнее торпидное (вялотекущее, длительно не проявляющееся), латентное (скрытое) или малосимптомное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем, возможно, бурно финиширующее — с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Такое течение инфекционного процесса индуцируют практически все генотипы ВГС. Имеются отдельные данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения ВГС инфекции, вызванной вирусом с генотипом 1в.

Многолетнее течение ВГС инфекции можно разделить на три последовательные фазы — острую, латентную и реактивации.

Острая фаза большей частью остается нераспознанной. Самочувствие больных удовлетворительное, жалобы не возникают, сохраняется трудоспособность, желтухи нет. Соответственно не возникает повода для обращения за медицинской помощью.

Вместе с тем, при целенаправленном обследовании уже в этой фазе может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени, как правило, без сочетанного увеличения селезенки.

Через 7-8 недель после заражения фиксируется первый пик повышения в крови АлАТ (аланинаминотрансфераза — фермент печени), знаменующий окончание инкубации. Сероконверсия (реакция иммунной системы) с появлением в крови специфических антител наступает позже.

Сроки первичного выявления антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС) варьируют в широких пределах от 5 до 50 недель после заражения, в среднем — через 15-20 недель. Это определяет значительную частоту отрицательных результатов индикации анти-ВГС — до 10% у больных ВГС с подтверждением диагноза обнаружением РНК вируса гепатита С (ВГС-РНК) в крови.

Острый гепатит регистрируется в 10-20%, относительно чаще при посттрансфузионном заражении (при переливаниях крови или ее продуктов), чем при спорадическом (случайном) инфицировании.

Указания о переливании крови и дате его проведения способствуют более целенаправленной оценке микросимптомов и биохимических сдвигов, позволяют уточнить продолжительность инкубации. Большей частью она составляет 7-8 недель с возможными колебаниями от 3-4 недель до 4-6 месяцев и больше.

Клиническая симптоматика вирусного гепатита С — скудная. Больные отмечают

  • слабость,
  • вялость,
  • быструю утомляемость,
  • ухудшение аппетита,
  • снижение толерантности к пищевым нагрузкам,
  • иногда ощущение тяжести в правом подреберье.

Форма болезни чаще безжелтушная, реже с желтухой малой интенсивности (субиктеричность склер, слизистой неба, легкое окрашивание кожных покровов, транзиторная холурия и ахолия). Признаки интоксикации выражены незначительно, течение болезни легкое. Закономерно повышается АлАТ, чаще с повторными пиками, реже постоянно. Степень повышения большей частью значительная с превышением нормы в 5-10 раз и больше.

При желтушной форме гипертрансаминаземия сочетается с незначительным увеличением общего содержания билирубина и его прямой фракции. Методом ПЦР в крови обнаруживается ВГС-РНК при нередко еще отрицательных результатах индикации анти-ВГС.

Вирусный гепатит С в острой фазе, латентный (скрытый) или клинически манифестный (явно проявляющийся), может закончиться выздоровлением с элиминацией (удалением) вируса.

Этому большей частью соответствует и нормализация АлАТ. Однако, соотношение между результатами динамического контроля за ВГС-РНК и АлАТ далеко не абсолютно. Нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения ВГС-РНК. И, наоборот, нормальный уровень АлАТ необязательно свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому нормализация АлАТ, сама по себе, при отсутствии контроля за ВГС-РНК не характеризует окончание инфекционного процесса.

Динамика анти-ВГС в этом отношении также малоинформативна. Истинных реконвалесцентов (полностью выздоровевших) после острой фазы гепатита С — не много. У значительно большей части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием (постоянным наличием) инфекционного процесса.

Фульминантный (внезапно и быстро развивающийся) гепатит регистрируется преимущественно на Дальнем Востоке (Япония, Тайвань), в Европе и США — крайне редко, что, по-видимому, связано с генотипическими различиями вирусного гепатита С (Ohnishi H. et al., 1993). Несколько чаще регистрируется субфульминантный вариант гепатита С, с несколько менее быстро развивающейся печеночной недостаточностью.

Латентная фаза соответствует персистирующему течению ВГС-инфекции с сохранением вирусемии (циркуляции вируса в крови) при полном или неполном отсутствии клинических проявлений (субклиническая или безжелтушная формы).

Продолжается латентная фаза многие годы, до 20-30 лет. В течение этого периода инфицированные лица в большинстве своем считают себя здоровыми, жалоб не предъявляют. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Селезенка не увеличена. Периодически повышается АлАТ, степень увеличения относительно меньшая, чем в острую фазу.

Количественное содержание ВГС-РНК в крови (вирусная нагрузка) несколько снижается. Результаты индикации анти-ВГС могут быть разными, периодически они исчезают (фаза, так называемого «окна»), затем появляются вновь. Это в значительной мере связано с их малым содержанием, трудностью выявления низких концентраций.

Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных (случайных, развивающихся на фоне основной болезни) заболеваний.

Фаза реактивации соответствует началу клинически манифестной стадии вирусного гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием ВГС-РНК.

Хронический гепатит представляет основную клиническую форму ВГС инфекции. Регистрируется преимущественно у взрослых. Частота хронизации может достигать 75-80%. Преимущественно формирование хронического ВГС установлено у алкоголиков, особенно при инфицировании ВГС-1в. Эти данные подтверждают определяющее значение ВГС-инфекции при формировании хронических болезней печени.

Хронический гепатит нередко дебютирует гиперферментемией, стабильной или чаще перемежающейся, при отсутствии клинических, субъективных или объективных, проявлений болезни.

При клинически манифестной фазе особенно характерны признаки астении. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. При этом характерны также ухудшение аппетита, похудание.

Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки.

Эта фаза заболевания протекает преимущественно без желтухи. Иногда отмечается повторный субфебрилитет (незначительное повышение температуры тела). Характерны обострения, всегда знаменующиеся дальнейшим повышением АлАТ. Причем колебания АлАТ в известной мере корреллируют с уровнем вирусемии.

В фазу ремиссии содержание АлАТ снижается, однако нормального уровня не достигает. В литературе приводятся указания о закономерном увеличении содержания гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ). Закономерно повышается содержание гаммаглобулина. Результаты индикации анти-ВГС стабильно положительны.

В клинической картине хронического ВГС, по аналогии с ВГВ, следует учитывать возможность развития и многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны такие случаи внепеченочных проявлений вируса гепатита С, как

  • васкулиты,
  • мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит,
  • криоглобулинемия,
  • полимиозит,
  • пневмофиброз,
  • плоский лишай,
  • синдром Шегрена,
  • поздняя кожная порфирия,
  • увеит,
  • кератит.

Особое внимание в литературе привлекла ассоциированная с ВГС апластическая анемия, которая выявляется при длительном течении ВГС-инфекции и может приобретать тяжелое течение, относительно чаще регистрируется в Японии.

Цирроз печени развивается у 20-25% больных хроническим ВГС (по некоторым исследованиям — до 50%). В США число больных циррозом печени, вызванным ВГС, составляет, примерно, 15 000 человек в год, что существенно больше, чем при хроническом ВГВ.

К циррозу печени может привести хронический ВГС, вызванный разными генотипами. Установлена преимущественная частота развития цирроза при вирусном гепатите С, вызванном вирусом с генотипом 1в.

В преимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности, хронического алкогольного поражения печени.

Определенное значение в прогнозировании угрозы формирования цирроза печени имеет также контроль за анти-ВГС NS4. В группе больных с положительными результатами индикации этих антител цирроз печени регистрировался чаще, чем при их отсутствии. Из неспецифических показателей, как и при хроническом ВГВ, прогностическое значение имеет констатация повышения АсАТ с увеличением коэффициента АсАТ/АлАТ.

ВГС-цирроз печени по своей характеристике не активный, в течение многих лет остается компенсированным. Так, даже при 15-летнем наблюдении, признаки портальной гипертензии были установлены только у 9% больных. Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызванных ВГВ и ВГD. У многих больных ВГС-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени.

Вирусный гепатит С представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира доля ВГС инфекции в этом отношении является ведущей, достигает 75%.

Остается невыясненным механизм карциногенеза при ВГС-инфекции. Во всяком случае он отличается от онкогенного действия ВГВ. ВГС не содержит обратной транскриптазы и не интегрирует с геномом гепатоцитов. Вместе с тем, как было отмечено, именно интеграция вируса представляет ключевое звено карциногенеза при ВГВ-инфекции, инициирующее дисплазию и последующее перерождение печеночных клеток.

ВГС не содержит X гена и трансактивируемого фактора роста (TGFа), также играющих важную роль в процессах малигнизации при хронической ВГВ-инфекции.

Наконец, у больных ВГС-гепатокарциномой, также в отличие от ВГВ-инфекции, вирус локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах, не отмечено и накопление a-фетопротеина.

Эти данные послужили даже основанием допустить, что ВГС принадлежит не самостоятельная, а вспомогательная роль кокарциногена. Действительно, у больных хроническим гепатитом и циррозом печени нередко выявляется сочетание маркеров обоих вирусов. Причем доказано, что ассоциация ВГВ/ВГС чаще приводит к гепатокарциноме, чем каждый из вирусов в отдельности.

Согласно материалам VIII конгресса по вирусным гепатитам, среди больных хроническими гепатитами при индикации маркеров ВГС гепатокарцинома регистрируется в 10%, ВГВ — в 15%, а в сочетании ВГВ/ВГС — в 27%.

Близость эпидемиологической характеристики, актуальность практически всех путей передачи определяет значительную частоту сочетанного развития ВГС- и ВГВ-инфекции.

Сочетанная инфекция с наибольшей частотой регистрируется у лиц, употребляющих наркотики с внутривенным введением. Этим определилась и преимущественная регистрация микст-гепатита у мужчин молодого возраста.

Клинические и сероэпидемиологические данные у большей части больных свидетельствовали о наслоении ВГВ на предшествовавшую ВГС-инфекцию или о сочетанном заражении.

При ВГС/ВГВ микст-гепатите у небольшой части больных выявлялись и маркеры ВГD. Клинические проявления при микст-гепатите в основном соответствовали ВГВ-моноинфекции. В острую фазу микст-гепатиту относительно чаще соответствовало более манифестное течение. При хроническом течении микст-гепатита отмечалась преимущественная частота малигнизации.

Вместе с тем, показатели хронизации при остром ВГС/ВГВ микст-гепатите и остром ВГС были близкими. Это позволяет допустить скорее независимость ВГС- и ВГВ-инфекционных процессов, чем их взаимное потенцирование.

Латентная форма гепатита в Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Кузнецов Н.И.

Латентная форма хронического гепатита В может часто встречаться в практике семейного врача. Только полное клиническое обследование с использованием всех современных методов, включая и иммуноги-стохимические, позволяет распознать этиологию патологического процесса в печени и установить правильный диагноз у пациентов с подозрением на хронический гепатит

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Кузнецов Н.И.,

LATENT FORM OF CHRONIC HEPATITIS B

Latent form of chronic hepatitis B can often occur in family practice. Only a complete clinical examination, using all the modern techniques, including immunohistochemistry , allows to identify the etiology of liver disease process pathology and to establish the correct diagnosis in patients with suspected chronic hepatitis

Текст научной работы на тему «Латентная форма гепатита в»

ЛАТЕНТНАЯ ФОРМА ГЕПАТИТА В

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова»

Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

LATENT FORM OF CHRONIC HEPATITIS B

North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia

© Н. И. Кузнецов, 2013 г.

Латентная форма хронического гепатита В может часто встречаться в практике семейного врача. Только полное клиническое обследование с использованием всех современных методов, включая и иммуноги-стохимические, позволяет распознать этиологию патологического процесса в печени и установить правильный диагноз у пациентов с подозрением на хронический гепатит.

Ключевые слова: латентная форма, хронический гепатит В, иммуногистохимия.

Latent form of chronic hepatitis B can often occur in family practice. Only a complete clinical examination, using all the modern techniques, including immunohistochemistry, allows to identify the etiology of liver disease process pathology and to establish the correct diagnosis in patients with suspected chronic hepatitis. Keywords: latent form, chronic hepatitis B, immunohistochemistry.

Проблема заболеваний печени вирусной природы, в том числе вызванных вирусом гепатита В (HBV), является весьма актуальной. Несмотря на проводимую дополнительную иммунизацию против гепатита В в рамках Национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения РФ и ежегодную плановую вакцинацию, показатели заболеваемости хроническим гепатитом В остаются высокими. Так, по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, в 2010 г. показатель заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В на 100 тыс. населения составил 13,27, в 2011 г. — 13,04 и в 2012 г. — 12,64.

Особенностью HBV-инфекции является то, что характер развития инфекционного процесса зависит от взаимодействия «хозяин — вирус» и опосредованного адекватного иммунного ответа. Клинические проявления инфекции могут варьировать от бессимптомного носительства вируса до тяжелого поражения печени, а также различных органов и систем.

Ранее считалось, что обязательным условием, определяющим наличие у пациента хронической HBV-инфекции, является обнаружение у него в сыворотке крови HBsAg, а исчезновение HBsAg и выявление антител к нему указывает на выздоровление. Однако в последние годы было показано, что, несмотря на отсутствие в сыворотке крови и антител к HBsAg, у некоторых больных может

обнаруживаться в сыворотке крови ДНК вируса [1]. В ряде случаев ДНК определяется только в ткани печени. Интересен факт, что у пациентов с такой формой хронической HBV-инфекции в сыворотке крови либо могут выявляться только антитела к HBcorAg (общие), либо отсутствуют все сывороточные маркеры гепатита В [2]. Такой вариант развития хронической HBV-инфекции получил название латентной формы гепатита В.

Латентная HBV-инфекция определяется как персистенция ДНК вируса гепатита В в ткани печени пациента при отсутствии диагностических маркеров гепатита В в сыворотке крови. Латентная форма хронического гепатита В распространена во всем мире. Частота ее выявления напрямую коррелирует с показателями заболеваемости явной формой HBV-инфекции [3].

Отсутствие сывороточных маркеров вируса гепатита В при латентной форме заболевания обусловлено очень низкой репликативной активностью вируса, из-за чего проявление вирусных антигенов значительно подавлено [4], а также наличием мутаций в геноме вируса, ведущих к нарушению синтеза белков HBsAg, что препятствует выявлению HBsAg в крови доступными тест-системами [5].

Клинико-эпидемиологическое значение латентной формы гепатита В заключается в том, что эти пациенты являются источником вируса и могут быть источником заражения. Кроме того, вирус, сохраняющийся в ткани печени, может способство-

Случаи из практики

вать прогрессированию поражения печени вплоть до развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Прогрессирование латентной НВУ-инфекции и ухудшение состояния пациента может быть вызвано иными причинами: употреблением алкоголя, ряда лекарственных препаратов. Поэтому своевременное выявление латентной формы хронической НВУ-инфекции имеет большое значение.

У какой категории пациентов можно заподозрить наличие хронической латентной НВУ-ин-фекции? Прежде всего это пациенты, у которых при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлена гепатомегалия с признаками хронического поражения печени (изменение эхогенности паренхимы печени, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их стенок); пациенты с умеренным повышением АлТ (не более чем в 2-2,5 раза в сравнении с нормальными значениями), артралгией. Кроме того, латентную форму вирусного гепатита В необходимо исключать у пациентов с диагнозом хронический неверифи-цированный гепатит. Такой диагноз, как правило, выставляется пациентам, которым проводилось только серологическое обследование на маркеры вирусных гепатитов.

Так, было показано, что если у больных с поражением печени неизвестной этиологии используются высокочувствительные методы ПЦР-диагностики, то в сыворотке крови может быть обнаружена ДНК вируса гепатита В, а при имму-ногистохимическом исследовании в ткани печени выявляются антигены вируса гепатита В [6].

Приводим пример клинического случая хронического вирусного гепатита В, который был установлен с помощью иммуногистохимического исследования биоптата печени.

Пациент В. 26 лет поступил в ГБУЗ «Инфекционная больница № 30 им. С. П. Боткина» в октябре 2007 г. в клиническое отделение кафедры инфекционных болезней СПбМАПО с диагнозом вирусный гепатит под вопросом. Из анамнеза заболевания было выяснено, что в течение одного месяца до поступления пациента беспокоили периодически возникающие боли в крупных суставах, по поводу которых он и обратился к врачу поликлиники. При амбулаторном обследовании было выявлено повышение активности АлТ до 460 ед. /л, остальные биохимические показатели крови и показатели клинического анализа крови были в пределах нормы. Данное повышение активности АлТ и жалобы пациента на периодические боли в суставах послужили основанием для его госпитализации с предварительным диагнозом вирусный гепатит. При поступлении состояние больного расценивалось как удовлетворительное. При сборе эпидемиологического анамнеза выявить какие-либо данные, указывающие на возможность инфи-

цирования, не удалось. При объективном обследовании у пациента отмечалась незначительная гепатомегалия, других отклонений от нормы выявлено не было.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости подтвердило наличие у пациента ге-патомегалии с признаками хронического поражения печени. Проведенное серологическое исследование сыворотки крови на маркеры вирусных гепатитов А, В (ВГВ), С (ВГС), D (ВГО) дало отрицательные результаты. Пациенту было предложено сделать ПЦР-диагностику на ДНК ВГВ, РНК ВГС и РНК ВГО. ПЦР-диагностика осуществлялась с помощью качественной реакции, которая является более чувствительной по сравнению с количественной. Результаты исследования также были отрицательные. Учитывая наличие гепа-томегалии, повышение АлТ и жалоб на боли в суставах, пациенту была выполнена пункционная биопсия печени с проведением иммуногистохими-ческого анализа на маркеры ВГВ и ВГС. Результаты морфологического исследования биоптата подтвердили наличие хронического вирусного гепатита. Данные иммуногистохимического анализа позволили верифицировать его как вирусный гепатит В, о чем свидетельствовало наличие HBcAg и HBsAg вируса гепатита В.

Таким образом, по результатам комплексного исследования пациенту был поставлен диагноз хронический вирусный гепатит В. Хотя противовирусная терапия при хроническом гепатите В рекомендуется только пациентам с активной репликацией вируса, в данном случае пациенту было предложено лечение, учитывая наличие суставного синдрома и повышение активности АлТ. Был назначен противовирусный препарат «Ламиву-дин» в дозе 100 мг. При контрольном обследовании через 1 год на фоне противовирусной терапии у пациента отмечена нормализация биохимических показателей, исчез суставной синдром. Повторное морфологическое исследование печени, проведенное с помощью пункционной биопсии, показало улучшение ее морфологического состояния и изменение иммуногистохимических данных. У пациента был выявлен только один маркер вируса гепатита В — HBsAg. Полученные результаты обследования были расценены как положительный эффект от проведенной противовирусной терапии. Рекомендовано продолжить лечение еще в течение 1 года, но из-за ухудшения материального положения пациент от терапии отказался.

При наблюдении в течение последующих 2 лет, несмотря на отсутствие противовирусной терапии, ухудшения состояния его здоровья не наблюдалось. Биохимические показатели крови за весь период наблюдения находились в пределах нормы, прогрессирования ухудшения состояния пе-

чени по данным УЗИ брюшной полости также не отмечалось.

Заключение. Наличие стабильно высоких показателей заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В позволяет предположить, что латентная форма хронического вирусного гепатита В может довольно часто встречаться в амбулаторной практике.

Приведенный клинический пример демонстрирует, что при диагностике этого заболевания необходимо применение всех современных методов обследования, включая морфологические, с использованием иммуногистохимического анализа, что дает возможность при подозрении на хронический гепатит верифицировать этиологию его развития.

1. Brechot С., Degos R., Lugassy С. et al. Hepatitis В DNA virus in patients with chronic liver disease and negative tests for hepatitis В surface antigen // N. Engi. J. Med. — 1985. —Vol. 312. — P. 270-276.

2. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. et al. Latent hepatitis В virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis В core antigen // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 488-495.

3. Практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации. — 2008. — С. 39. — www.worldgastroenterology.org — Последнее посещение сайта 15.04.2013 г.

4. Loriot M. A., Marcellin P., Bismuth E. et al. Demonstration of hepatitis В vims DNA by polymerase chain reaction in the serum and the liver after spontaneous or therapeutically induced HbeAg to anti-Hbe or HbsAg to anti-HBs seroconversion in patients with chronic hepatitis B // Hepatology. — 1992. — Vol. 15. — P. 32-36.

5. Carman W. F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis В virus // J. Viral. Hepatitis. — 1997. — Vol. 4 (Suppl). — P. 11-20.

6. Chemin I., Zoulim F., Merle P. et al. High incidence of hepatitis В infections among chronic hepatitis cases of unknown etiology // J. Hepatology. — 2001. —Vol. 34. — № 3. — P. 447-54.

Кузнецов Николай Ильич — профессор, д. м. н., профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России

Латентная фаза гепатита С: рекомендации по выявлению

Возникновение и развитие этого инфекционного заболевания можно условно разделить на несколько стадий: острую, скрытую и реактивную. У большинства больных, острая фаза сменяется скрытой или, как её еще называют, латентной стадией гепатита С.

Опасность латентной фазы гепатита С

Латентную фазу характеризуют, как инфицирование крови вирусом гепатита С без проявления явных признаков болезни. Опасность такой фазы заключается в том, что вирус может находится в организме достаточно длительный период.

Многие специалисты считают, что носителей вируса гепатита С в несколько раз больше, чем вирусов других категорий, например, А или В. Латентный период может длиться многие годы, до 10-20 лет. Проблема, в том, что в течении этого периода, большинство носителей вируса считают себя здоровыми или выздоровевшими, а на самом деле остаются потенциальными источниками тяжелой инфекции.

Единственный побочный эффект, который проявляется в латентной фазе – это незначительная тяжесть в области печени и брюшной полости, которая возникает, как правило, при грубых нарушениях режима питания, а также чрезмерных физических нагрузках. Обследование у врача может выявить незначительное уплотнение и увеличение размеров печени и селезенки.

Продолжительность латентной фазы

Как уже упоминалось выше, продолжительность латентной фазы может длиться более чем 10 лет. Важно отметить, что продолжительность латентного периода заметно сокращается при возникновении, как говорят врачи, ряда отягчающих обстоятельств и патологий. Чаще всего это последствия алкогольных, лекарственных и других токсических поражений печени, а также ряда сопутствующих заболеваний. Чаще всего такие подробности выясняются при личной беседе с пациентом перед началом сдачи анализов или курса лечения.

Выявление болезни

Вирусный гепатит С – по сути, практически бессимптомное заболевание и его выявление происходит чаще случайно, чем целенаправленно. Обычно болезнь диагностируется в процессе обследования на другие заболевания. Поэтому в своевременной диагностике в первую очередь важны анализы.

Общая симптоматика проявляется в повышенной утомляемости, слабости, астении. Как видите, эти симптомы имеют много общего с другими заболеваниями или ж просто периодическими реакциями организма на внешние раздражители. Поэтому наличие подобных проявлений никак не может говорить о наличии гепатита С. Чаще диагностируются запущенные формы болезни, например – цирроз печени, сопровождаемый желтухой.

Первые признаки, по которым можно заподозрить заболевание гепатитом С проявляются в следующих симптомах:

  • слабость и повышенная утомляемость;
  • отсутствие аппетита и тошнота;
  • боли в суставах;
  • тяжесть в правом подреберье.

При первых подозрениях на наличие заболевания стоит немедленно обратиться к врачу-гепатологу. И помните, что самолечение может привести к усугублению недуга и более серьезным последствиям. Поэтому — не пренебрегайте собственным здоровьем.

Последствия усугубления патологии печени

Кроме вышеперечисленных признаков, хроническая форма вирусного гепатита С проявляется осложнениями и нарушением функционирования других органов. Все они часто связанны с реакцией именной системы, направленно против собственных тканей организма, пораженных вирусом. Такая реакция называется – аут аллергией. При этом поражаются мелкие кровеносные сосуды различных органов, а на слизистых оболочках и коже появляется характерная сыпь в виде множественных точечных кровоизлияний. Также возникают боли в суставах.

В наиболее тяжелых случаях поражаются почки и нервные ткани. Поэтому хронически формы гепатита С рассматриваются не как отдельная болезнь, связанная с заболеванием печени, но и как причину, затрагивающую и другие важные органы.

Но наиболее распространенной и тяжелой формой дальнейшего усугубления патологии печени является цирроз и еще более серьезное образование – рак печени. В таких случаях терапия и лечение гепатита уходит на второй план. Так как от этого зависит не только здоровье, но и жизнь пациента.

Диагностирование цирроза печени, а также изменений, неоднородность в её строении и функционировании, можно с помощью компьютерной томографии, а также ультразвукового исследования. Наиболее объективным методом исследования, на основе которого ставиться окончательный диагноз и назначается лечение, является – биопсия.

Скрытая инфекция вирусом гепатита В

В.Т. Ивашкин, Е.Н. Герман, М.В. Маевская
(Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)

Ключевые слова:
скрытая инфекция, вирус гепатита В, молекулы cccDNA вируса гепатита В.


Особенности вируса гепатита В



Диагностика латентной HBV-инфекции

Наиболее обоснованным и достоверным исследованием при диагностике латентной HBV-инфекции служит определение вирусной ДНК в ткани печени. Однако, во-первых, не всегда состояние пациента позволяет провести пункционную биопсию печени и, во-вторых, этот анализ напрямую зависит от качества гистологических препаратов. Учитывая сказанное выше, необходимо разработать методы диагностики, использующие пробы крови. В настоящее время стандартом для подтверждения латентной HBV-инфекции служит выявление ДНК вируса методом «гнездной» ПЦР в образцах крови или биоптатах печени. Результат ПЦР считается достоверным, если при использовании праймеров, комплементарных трем различным участкам генома HBV, результат был положительным в двух реакциях из трех [9,47].


Биологические модели (лабораторные животные)

Исследования по изучению латентной HBV-инфекции проводились на биологических моделях – белках и лесных североамериканских сурках, зараженных двумя вирусами семейства Hepadnaviridae, близких по структуре вирусу гепатита В, которым заболевает человек (вирусом гепатита белки и вирусом гепатита лесного североамериканского сурка). Интересные данные недавно получены на модели лесного североамериканского сурка. Было доказано пожизненное неактивное носительство вирусной инфекции после разрешившегося острого вирусного гепатита [35]. На этой же модели показано, что при заражении вирусом в дозах, содержащих меньше чем 10 3 вириона, развивается инфекция, первоначально затрагивающая лимфатическую систему (печень в процесс вовлекается позже), при этом отсутствуют все серологические маркеры вируса. Эта «первичная» латентная инфекция не защищает против реинфекции большей дозой вируса гепатита в отличие от «вторичной» – бессимптомного носительства, возникающего после разрешения острого вирусного гепатита и сопровождающегося положительными антителами к вирусным антигенам [34].


Распространенность

Латентная HBV-инфекция распространена повсеместно, коррелирует с заболеваемостью гепатитом В в различных географических областях и группах населения. Считается, что среди пациентов с HCV-инфекцией распространенность латентной HBV-инфекции наиболее высока [47]. Менее исследованы пациенты с хроническими заболеваниями печени без вируса С; существенно варьирует заболеваемость среди пациентов с криптогенными заболеваниями печени [6, 11].
На предмет выявления латентной HBV-инфекции исследовали представителей групп риска с возможным парентеральным путем передачи вируса гепатита В [46, 48]. Среди наркоманов, применяющих внутривенный путь введения психоактивных веществ, в Балтиморе этот феномен встречался в 45% случаев [46], среди больных гемофилией в Японии – в 51% [48]. При изучении распространенности латентной инфекции среди пациентов отделений гемодиализа результаты варьируют в широких пределах – от 0 до 36% по данным последних публикаций [7, 18, 36]. Эти несоответствия зависят главным образом от различной чувствительности и специфичности используемых тест-систем (см. таблицу).

Передача латентной HBV-инфекции

Носители латентной инфекции могут быть источником передачи HBV в случае переливания крови [14, 50] с последующим развитием острого гепатита В у реципиентов. Первые публикации об этом появились в конце 70-х годов минувшего столетия; в настоящее время, посттрансфузионный гепатит B – редкий случай в западном мире [40].
Латентная HBV-инфекция может быть передана при трансплантации органа, чаще всего при ортопической пересадке печени, что вероятно связано с гепатотропностью вируса [16]. В случаях ортопической трансплантации печени от 17 до 94% HBsAg-негативных/анти-HBc-позитивных доноров могут передать инфекцию HBV реципиентам [43], в то время как передача скрытой инфекции от HBV-серонегативных субъектов является сомнительной и труднораспознаваемой.


Реактивация латентной HBV-инфекции

Как упомянуто выше, подавление репликации вируса и экспрессии вирусных антигенов, типичных для латентного статуса HBV, может быть обратимо с возможностью развития тяжелого острого гепатита В. Это обычно наблюдается у пациентов в условиях медикаментозной иммуносупрессии и/или болезней, вовлекающих иммунную систему [15, 28]. К группам такого риска относятся:
·Пациенты с онкогематологическими заболеваниями.
·ВИЧ-инфицированные.
·Оперированные пациенты:
– трансплантация костного мозга;
– трансплантация печени;
– трансплантация почки.
·Медикаментозная иммуносупрессия:
– химиотерапия;
– лечение anti-CD20 (Rituximab);
– лечение anti-CD52 (Alemtuzumab);
– лечение анти-ФНОα(Infliximab).
Кроме того, считается, что новые, мощные иммуносупрессивные препараты, такие как anti-CD20, anti-CD52 и моноклональные антитела к ФНОα, увеличивают риск реактивации HBV у лиц с латентной HBV-инфекцией и могут приводить к тяжелым клиническим последствиям [26, 45]. Наиболее сложным считается вопрос частоты реактивации латентной инфекции HBV.


Латентная HBV-инфекция и трансплантация печени

При проведении трансплантации печени по поводу цирроза вирусной этиологии наименее благоприятным является цирроз, развившийся в результате HBV-инфекции в связи с высокой частотой реинфекций. Помимо реинфекции у реципиента к инфицированию трансплантата вирусом гепатита В могут привести реактивация донорского вируса, гемотрансфузии и причины, не связанные с операцией (например, половой путь заражения через некоторое время после трансплантации печени). В иностранной литературе появился термин «de novo инфекция» – это появление HBsAg у реципиента при отсутствии указаний на наличие вирусной инфекции до операции [25, 37]. Потенциальными путями и факторами передачи вируса в послеоперационный период можно считать гемотрансфузии и медицинские манипуляции.
Наиболее вероятно, что de novo HBV-инфекция – это следствие активированной латентной инфекции HBV. Источником скрытой инфекции может быть как донор печени, так и реципиент. Реципиенты печени анти-HBc-позитивных доноров находятся в группе риска развития de novo инфекции. При ретроспективной оценке предполагают, что эти случаи составляют большинство de novo HBV-инфекций. Риск передачи вируса гепатита В при трансплантации печени от анти-HBc-позитивного донора является наиболее значительным для анти-HBc- и анти-HBs-отрицательных реципиентов и может достигать 94%. Это весьма важно для географических зон с высоким процентом анти-HBc-позитивного населения. В настоящее время рациональный подход к профилактике de novo HBV-инфекции должен быть основан на выявлении факторов риска ее развития (исследование HBsAg или HBV ДНК в донорской печени и предоперационный серологический и виремический статус реципиента), что позволит снизить количество случаев этой инфекции после трансплантации печени [37].
Клинические проявления de novo HBV-инфекции у реципиента часто умеренны и могут представлять собой только бессимптомное повышение активности сывороточных аминотрансфераз. Наиболее тяжелым вариантом поражения печени можно считать фиброзирующий холестатический гепатит, что клинически проявляется быстро прогрессирующей печеночной недостаточностью [37].


Латентная HBV-инфекция и хроническое прогрессирующее заболевание печени



Латентная HBV-инфекция и гепатоцеллюлярный рак

Существует много убедительных доказательств, что латентная HBV-инфекция – фактор риска развития ГЦК [17]. Взаимосвязь между латентно протекающим HBV и раком печени впервые предположили в ходе эпидемиологических и молекулярных исследований, выполненных в 80-х годах минувшего столетия, и впоследствии широко подтвердили современными чувствительными молекулярными методами [17, 51]. Эксперименты на животных моделях продемонстрировали, что и у лесных североамериканских сурков, и у белок, зара­женных вирусами гепатита, риск развития ГЦК вырос после очевидного клиренса вируса[31].
Загадочная инфекция проявляет свою онкогенную роль у пациентов с HCV-инфекцией, у людей, страдающих алкогольной болезнью и криптогенными заболеваниями печени [17]. Первоначально эти преобразования считали следствием интеграции вирусной ДНК в геном организма. Однако последующие наблюдения расширили познания в этой области. Во-первых, генетический материал вируса обычно сохраняется в виде свободных эписом, проявляющих способность к транскрипции и репликации [32]. Эти плазмиды можно обнаружить и в клетках опухоли печени. Во-вторых, пожизненное персистирование вируса обычно вызывает в ткани печени только умеренные некровоспалительные изменения.
Следует помнить, что самый важный фактор риска развития ГЦК – цирроз. Полагают, что латентно протекающая HBV-инфекция способствует более быстрому прогрессированию в цирроз любого хронического заболевания печени у HBsAg-отрицательных пациентов и развитию ГЦК на этом фоне. HBV-инфекция (и об этом нельзя забывать) отнесена к группе опасных для человека канцерогенных факторов и занимает второе место после табакокурения [23].


Заключение

Список литературы:
1. Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. колопроктол. – 2002. – № 6. – С. 31–37.
2. Апросина З.Г., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита В // Арх. патол. – 2001. – № 2. – С. 58–62.
3. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: Изд. дом «М-Вести», 2005. – С. 103.
4. Маевская М.В. Лечение хронических вирусных гепатитов // Лечащий врач. – 2005. – № 2. – С. 31–37.
5. Назаренко С.А. Эволюционная биология: Материалы II Междунар. конф. «Проблема вида и видообразование». – Томск: Изд. Томского гос. ун-та, 2002. – Т. 2. – С. 82–93.
6. Berasain C, Betes M, Panizo A, et al. Pathological and virological findings in patients with persistent hypertransaminasaemia of unknown aetiology. Gut 2000; 47:429-35.
7. Besisik F, Karaca C, Akyuz F, et al. Occult HBV infection and YMDD variants in hemodialysis patients with chronic HCV infection. J Hepatol 2003; 38:506-10.
8. Brechot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocelular carcinoma: old and new paradigms. Gastroenterology 2004; 127:56-61.
9. Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, et al. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease. N Engl J Med 1999; 341:22-6.
10. Chemin I, Trepo C. Clinical impact of occult HBV infections. J Clin Virol 2005; 34:15-21.
11. Chemin I, Zoulim F, Merle P, et al. High incidence of hepatitis B infections among chronic hepatitis cases of unknown aetiology. J Hepatol 2001; 34:447-54.
12. Chen SY, Kao CF, Chen CM, et al. Mechanisms for inhibition of hepatitis B virus gene expression and replication by hepatitis C virus core protein. J Biol Chem 2003; 278:591-607.
13. Chen YC, Sheen IS, Chu CM, Liaw YF. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection. Gastroenterology 2002; 123:1084-9.
14. Chevrier MC, St-Louis M, Perreault J, et al. Detection and characterization of hepatitis B virus of anti-hepatitis B core antigen-reactive blood donors in Quebec with an in-house nucleic acid testing assay. Transfusion 2007 Oct; 47(10):1794-802.
15. Dhedin N, Douvin C, Kuentz M, et al. Reverse seroconversion of hepatitis B after allogeneic bone marrow transplantation: a retrospective study of 37 patients with pretransplant anti-HBs and anti-HBc. Transplantation 1998; 66:616-9.
16. Dickson RC, Everhart JE, Lake JR, et al. Transmission of hepatitis B by transplantation of livers from donors positive for antibody to hepatitis B core antigen. Gastroenterology 1997; 113:1668-74.
17. Donato F, Gelatti U, Limina RM, Fattovich G. Souther Europe as an example of interaction between various enviror mental factors: a systematic review of the epidemiologic evidence. Oncogene 2006; 25:3756-70.
18. Fabrizi F, Messa PG, Lunghi G, et al. Occult hepatitis B virus infection in dialysis patients: a multicentre survey. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:1341-7.
19. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection — natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350:1118-29.
20. Guidotti LG, Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol 2001; 19:65-91.
21. Guidotti LG, Rochford R, Chung J, et al. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection. Science 1999; 284:825-9.
22. Hass M, Hannoun C, Kalinina T, et al. Functional analysis of hepatitis B virus reactivating in hepatitis B surface antigen-negative individuals. Hepatology (Baltimore, MD) 2005; 42:93-103.
23. Hilleman MR. Overview of the pathogenesis, prophylaxis and therapeusis of viral hepatitis B, with focus on reduction to practical applications. Vaccine 2001; 19:1837-48.
24. Hou J, Karayiannis P, Walters J, et al. A unique insertion in the S gene of surface antigen-negative hepatitis B virus Chinese carriers. Hepatology (Baltimore, MD) 1995; 21:273-8.
25. Hussain M, Soldevila-Pico C, Emre S, et al.; NIH HBV-OLT Study Group. Presence of intrahepatic (total and ccc) HBV DNA is not predictive of HBV recurrence after liver transplantation. Liver Transpl. 2007 Aug; 13(8):1137-44.
26. Iannitto E, Minardi V, Calvaruso G, et al. Hepatitis B virus reactivation and ale-mtuzumab therapy. Eur J Haematol 2005; 74:254-8.
27. Jeantet D, Chemin I, Mandrand B, et al. Cloning and expression of surface antigens from occult chronic hepatitis B virus infections and their recognition by commercial detection assays. J Med Virol 2004; 73:508-15.
28. Kawatani T, Suou T, Tajima F, et al. Incidence of hepatitis virus infection and severe liver dysfunction in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies. Eur J Haematol 2001; 67:45-50.
29. Lok ASF, Liang RHS, Chiu EKW, et al. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Gastroenterolgy 1991; 100:182-8.
30. Marcellin P, Giostra E, Martinot-Peignoux M, et al. Redevelopment of hepatitis B surface antigen after renal transplantation. Gastroenterology 1991; 100:1432-4.
31. Marion PI. In Ground squirrel hepatitis virus. In: McLachlan A, editor. Molecular biology of hepatitis B virus. Boca Raton, Florida: CRC Press; 1991. p. 39-51.
32. Marusawa H, Uemoto S, Hijikata M, et al. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen. Hepatology (Baltimore, MD) 2000; 31:488-95.
33. Mc Clary H, Koch R, Chisari FV, Guidotti LG. Inhibition of hepatitis B virus replication during schistosoma mansoni infection in transgenic mice. J Exp Med 2000; 192:289-94.
34. Michalak TI, Mulrooney PM, Coffin CS. Low doses of hepadnavirus induce infection of the lymphatic system that does not engage the liver. J Virol 2004; 78:1730-8.
35. Michalak TI, Pardoe IU, Coffin CS, et al. Occult lifelong persistence of infectious hepadnavirus and residual liver inflammation in woodchucks convalescent from acute viral hepatitis. Hepatology (Baltimore, MD) 1999; 29:928-38.
36. Minuk GY, Sun DF, Greenberg R, et al. Occult hepatitis B virus infection in a North American adult hemodialysis patient population. Hepatology (Baltimore, MD) 2004; 40:1072-7.
37. Patrick Yachimski, Raymond T. Chung. Hepatitis B virus infection in liver transplant candidates and recipients // Medscape General Medicine. 2005; 7(2):20.
38. Pollicino T, Belloni L, Raffa G, et al. Hepatitis B virus replication is regulated by the acetylation status of hepatitis B virus cccDNA-bound H3 and H4 histones. Gastroenterology 2006; 130:823-37.
39. Raimondo G. Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol (46) 2007; 160-70.
40. Regan FA, Hewitt P, Barbara JA, Contreras M. Pro­spective investigation of transfusion transmitted infection in recipients of over 20 000 units of blood. TTI Study Group. BMJ (Clinical research ed) 2000; 320:403-6.
41. Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C, Chisari FV. The hepatitis B virus persists for decades after pati­ents’ recovery from acute viral hepatitis despite acti­ve maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response. Nat Med 1996; 10:1104-8.
42. Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, et al. Isolated anti-HBc in chronic hepatitis C predicts a poor response to interferon treatment. J Med Virol 2001; 65:681-7.
43. Samuel D, Forns X, Berenguer M, et al. Report of the monothematic EASL conference on liver transplantation for viral hepatitis (Paris, France, January 12-14, 2006). J Hepatol 2006; 45:127-43.
44. Schuttler CG, Fiedler N, Schmidt K, et al. Suppression of hepatitis B virus enhancer 1 and 2 by hepatitis C virus core protein. J Hepatol 2002; 37:855-62.
45. Sera T, Hiasa Y, Michitaka K, et al. Anti-HBs-positive li­ver failure due to hepatitis B virus reactivation induced by rituximab. Internal Med (Tokyo, Japan) 2006; 45:721-4.
46. Torbenson M, Kannangai R, Astemborski J, et al. High prevalence of occult hepatitis B in Baltimore injection drug users. Hepatology (Baltimore, MD) 2004; 39:51-7.
47. Torbenson M, Thomas DL. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis 2002; 2:479-86.
48. Toyoda H, Hayashi K, Murakami Y, et al. Prevalence and clinical implications of occult hepatitis B viral infection in hemophilia patients in Japan. J Med Virol 2004; 73:195-9.
49. Wursthorn K, Lutgehetmann M, Dandri M, et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B. Hepatology (Baltimore, MD) 2006; 44:675-84.
50. Yoshiba M, Sekiyama K, Sugata F, et al. Post-trans­fusion fulminant hepatitis B after screening for hepatitis B virus core antibody. Lancet 1992; 339:253-4.
51. Yu MC, Yuan JM, Ross RK, Govindarajan S. Presen­ce of antibodies to the hepatitis B surface antigen is associated with an excess risk for hepatocellular carcinoma among non-Asians in Los Angeles County, California. Hepatology (Baltimore, MD) 1997; 25:226-8.
52. Yuki N, Nagaoka T, Yamashiro M, et al. Long-term histo­logic and virologic outcomes of acute self-limited hepatitis B. Hepatology (Baltimore, MD) 2003; 37:1172-9.
53. Zoulim F. New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intrahepatic viral cccDNA. J Hepatol 2005; 42:302-8.