Альфа-интерферон для лечения гепатита с

Гепатит С впервые удалось вылечить без интерферона

Вторая фаза клинических испытаний комплексной терапии гепатита С наиболее распространенного генотипа 1 новым антивирусным препаратом софосбувир (sofosbuvir) в сочетании с рибавирином без применения пегилированного альфа-интерферона показала высокую эффективность и безопасность такого режима лечения в отношении пациентов с неблагоприятным прогнозом течения болезни. Отчет о результатах испытаний опубликован 28 августа в журнале Journal of the American Medical Association (JAMA).

В настоящее время стандартным методом лечения гепатита С является комбинированная антивирусная терапия, включающая инъекции пегилированного альфа-интерферона и пероральный прием рибавирина. Эффективность ее составляет примерно 75 процентов после года лечения. Однако этот метод имеет серьезные побочные эффекты, в первую очередь из-за альфа-интерферона — анемию, лейкопению, сердечную недостаточность и депрессию, что и подталкивает специалистов к поискам без-интерфероновой альтернативы.

Софосбувир, относящийся к классу ингибиторов РНК-полимеразы NS5B, подавляет репликацию вируса гепатита С. Препарат был разработан американской фармкомпанией Gilead Sciences. В апреле 2013 года сообщалось об успешном завершении третьей (последней) фазы клинических испытаний софосбувира в различных комбинациях и в отношении различных генотипов вируса. Были получены хорошие результаты сочетания софосбувира и рибавирина в отношении менее распространенных генотипов 2 и 3, и комбинации этих же препаратов плюс пегинтерферон-альфа в отношении наиболее распространенного генотипа 1.

На этот раз специалисты из Национального института аллергических и инфекционных болезней США (NIAID) в сотрудничестве с клиническим центром Национальных институтов здоровья (NIH) провели клинические испытания комбинации софосбувира и рибавирина без участия интерферона в отношении пациентов с вирусом генотипа 1. Для участия в них были привлечены 60 добровольцев с тяжелой хронической формой заболевания, в результате которого у них развился фиброз печени.

Большинство участников испытаний (50 человек) были афро-американцами. Как пояснил ведущий автор, Шиам Коттилил (Shyam Kottilil), которого цитирует ScienceDaily, такой состав участников объясняется тем, что среди афро-американцев наиболее высок процент людей с хроническим гепатитом С, причем, по сравнению с белыми, они гораздо хуже реагируют на стандартную терапию заболевания, процент излечившихся среди них значительно ниже. Без-интерфероновые режимы терапии уже тестировались и показали хорошие результаты, но большинство участников испытаний принадлежали к европеоидной расе, что могло повлиять на их итоги.

В ходе первой части нынешних испытаний десять участников с ранней стадией поражения печени получали перорально в течение шести месяцев 400 миллиграммов в сутки софосбувира и варьирующуюся в зависимости от массы тела пациента дозу рибавирина. Девять пациентов полностью прошли курс такой терапии. Спустя два месяца после завершения курса у всех участников был выявлен устойчивый вирусологический ответ (отрицательные результаты наличия РНК вируса в крови), сохранившийся и через полгода после окончания терапии, что можно расценивать как полное излечение.

В ходе второй части испытаний 50 участников с различными, в том числе и тяжелыми, стадиями фиброза печени были разделены на две группы. Одна половина полгода получала 400 миллиграммов в сутки софосбувира плюс варьирующаяся в зависимости от массы тела доза рибавирина, а у второй доза рибавирина была фиксированной и сравнительно низкой — 600 миллиграммов в сутки. Как пояснил Коттилил, поскольку у рибавирина также есть серьезные побочные эффекты, необходимо было сравнить эффективность его различной дозировки. Вирусологический ответ определялся спустя один, два и шесть месяцев после завершения курса терапии.

В итоге индивидуальная дозировка рибавирина оказалась более эффективной — в первой группе полностью излечились (РНК вируса не определялась спустя полгода после окончания курса терапии) 17 участников, а во второй — только 12. В тоже время во всех группах был отмечен хороший вирусологический ответ на терапию — сразу по завершении курса РНК вируса не выявлялась в крови всех участников.

Коттилил назвал 70-процентную эффективность без-интерферонового режима терапии «весьма воодушевляющим результатом». По его словам, в настоящее время планируется провести клинические испытания терапии хронических форм гепатита С в сочетании с ВИЧ одним софосбувиром, без интерферона и рибавирина.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему: Клиническая эффективность лечения больных хроническим гепатитом С препаратами интерферона и рибавирина

Оглавление диссертации Громова, Наталья Ивановна :: 2003 :: Москва

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о вирусе гепатита С, путях передачи и распространении HCV-инфекции.

1.2. Краткие сведения о патогенезе, клиническом течении и исходах HCV-инфекции.

1.3. Патогенетическое обоснование современных методов противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С (ХГС).

1.3.1 Интерфероны в лечении больных ХГС: монотерапия и комбинированное лечение.

1.3.2. Применение пегилированных интерферонов для лечения больных ХГС.

1.4. Побочные эффекты интерферонотерапии и комбинированного лечения больных ХГС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных.

2.2. Методы обследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

3.1. Сравнительная характеристика больных ХГС в группах лечения и контроля.

31. Оценка эффективности лечения больных ХГС препаратами интерферона и рибавирином.

ГЛАВА 4. ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХГС

4.1. Клинические побочные эффекты интерферонотерапии и комбинированного лечения больных ХГС.

4.2. Гематологические изменения на фоне лечения препаратами интерферона рибавирина у больных ХГС.

ГЛАВА 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХГС НА ОСНОВАНИИ АНАЛИЗА ИСХОДНЫХ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Введение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Громова, Наталья Ивановна, автореферат

В современной патологии человека инфекция, обусловленная вирусом гепатита С (HCV), является одной из основных причин хронических болезней печени. По данным ВОЗ в настоящее время в мире вирусом гепатита С инфицировано 170 млн. человек (примерно 3% популяции) и ежегодно становятся инфицированными от 3 до 4 млн. человек. По сравнению с другими возбудителями вирусных гепатитов вирус гепатита С обладает наиболее выраженными хронио-генными свойствами. Вирус гепатита С является причиной 70% случаев хронического гепатита, 40% случаев цирроза печени, 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы [Майер К.П., 1999; Manns М., 2002; Alberti A.et al., 2003]. Рост заболеваемости гепатитом С, частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют актуальность и важность его дальнейшего изучения [Львов Д.К., 1997; Соринсон С.Н., 1998].

Наиболее сложной и важной является проблема лечения хронических форм вирусного гепатита С. Поиск более эффективных методов лечения остается важной задачей практического здравоохранения. В основе стратегии лечения больных HCV — инфекцией лежит стремление к подавлению вирусной репликации, элиминации вируса, снижению активности ХГС и предупреждению про-грессирования заболевания [Esteban J.I., 1997; Блохина Н.П., 2000; Manns М.Р., 2002]. Значительным достижением современной гепатологии следует считать применение интерферонов в качестве основного средства противовирусной терапии. В настоящее время для лечения ХГС во всем мире используются реком-бинантные препараты интерферона: интерферон альфа — 2а и интерферон альфа — 2Ь, которые подавляют вирусную репликацию и снижают активность HCV инфекции, хотя точный механизм такого действия пока остается неизвестным. Исследования последних лет показали, что наибольшей эффективности удается достичь при комбинированной терапии препаратами интерферона и рибавири-на. Рибавирин вызывает торможение синтеза вирусных белков и РНК-полимеразы. Сочетание препаратов интерферона и рибавирина дает эффект синергизма, вследствие чего при комбинированной терапии повышается частота стойких вирусологических и морфологических ремиссий. Тем не менее, более чем у половины пациентов эта терапия не позволяет добиться полной элиминации вируса [Богомолов Б.П., 1998; Шерлок Ш.5 1999; Glue Р., 2000; Крель П.Е., 2001; Лопаткина Т.Н., 2001].

Необходимость повышения противовирусной активности интерферонов привела к использованию метода пегилирования (соединения молекулы интерферона с полиэтиленгликолем) для увеличения длительности его полувыведения и уменьшение колебания концентрации интерферона в крови, что увеличило его противовирусную активность и частоту стойких ремиссий [Lindsay К., 2001; Блохина Н.П., 2002; Никитин И.Г., 2002].

Несмотря на большое количество публикаций, посвященных вопросам лечения больных ХГС, единой тактики применения различных противовирусных препаратов нет. Так, частота устойчивого ответа по данным различных авторов колеблется от 14% при использовании монотерапии препаратами интерферона до 88% при комбинации пегинтрона и рибавирина у больных с 2 и 3 генотипом вируса [Bruce А., 2001; McHutchinson J., 2002; Manns М.Р., 2002;]. В отечественной медицинской литературе мы не встретили публикаций, посвященных собственному опыту использования пегинтрона в комбинации с рибавирином для лечения больных ХГС. Требуют дальнейшего изучения оптимальные сроки, длительность и безопасность интерферонотерапии, различные режимы дозирования противовирусных препаратов, оценка их эффективности, включая комбинацию интерферонов (в т.ч. пегилированных) и рибавирина. Важной задачей остается поиск путей улучшения переносимости противовирусного лечения.

Ограниченная эффективность интерферонотерапии и комбинированного лечения ставит задачу более глубокого изучения прогностических факторов, связанных с биологическими особенностями вируса, преморбидом и реактивностью организма больного [Barnes Е. et al., 1999; Di Marco V. et al., 2002; Lee SS, 2003]. Выявление этих факторов у конкретного пациента важно для определения показаний к назначению противовирусной терапии и выбору метода лечения. С целью оптимизации результатов терапии необходимо также изучение влияния сроков развития вирусологического ответа на эффективность лечения. Определение критериев эффективности лечения в ходе противовирусной терапии может стать основанием для решения вопроса о целесообразности её продолжения, определения длительности и, в целом, для прогноза выздоровления.

Цели и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является совершенствование лечебной тактики и повышение клинической эффективности этиотропной терапии больных хроническим гепатитом С, а также оценка переносимости различных методов противовирусного лечения.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить эффективность высокодозной интерферонотерапии больных ХГС по сравнению со стандартной схемой лечения.

2. Дать клиническую оценку моно- и комбинированной интерферонотерапии больных ХГС (препаратами альфа — 2Ь интерферона и рибавирина).

3.Оценить эффективность пегилированного альфа — 2Ь интерферона в комбинации с рибавирином для лечения больных ХГС.

4. Изучить характер и частоту побочных реакций в зависимости от применяемого метода лечения.

5. Определить влияние исходных клинических данных и лабораторных показателей на результаты противовирусной терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Использование высокодозной интерферонотерапии на первом этапе лечения больных ХГС позволяет повысить её эффективность по сравнению со стандартной схемой лечения.

2. Комбинированная терапия больных ХГС пегинтроном (пегилиро-ванным альфа — 2Ь интерфероном) в сочетании с рибавирином оказалась наиболее эффективным среди изученных нами методов противовирусного лечения.

3. При комбинированной интерферонотерапии с использованием пе-гинтрона и рибавирина увеличивается частота и выраженность побочных реакций, главным образом, со стороны центральной нервной системы, кожи и периферической крови.

4. Побочные эффекты моно- и комбинированной интерферонотерапии ХГС носят обратимый характер.

5. Использование статистического метода дискриминантного анализа позволяет прогнозировать результаты лечения на основании исходных клинических и лабораторных данных.

Научная новизна работы.

Впервые в отечественной практике проведено исследование эффективности пегинтрона в сочетании с рибавирином для лечения больных ХГС.

Получены новые данные сравнительного анализа эффективности различных методов противовирусной терапии больных ХГС.

Впервые выявлены статистически достоверные различия в частоте развития побочных эффектов при различных методах противовирусной терапии больных ХГС препаратами интерферона и рибавирина.

Выявлено повышение уровня аутоантител к клеткам крови на фоне лечения больных ХГС препаратами интерферона и рибавирина.

Показана возможность прогнозирования результатов лечения больных ХГС с помощью статистического метода дискриминантного анализа исходных клинико-лабораторных данных.

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования позволили оценить комбинированную терапию пегинтроном в сочетании с рибавирином, как наиболее эффективный среди изученных нами методов лечения больных ХГС.

Выработана тактика динамического наблюдения и обследования больных ХГС на фоне противовирусного лечения с целью контроля выраженности побочных эффектов лечения в амбулаторных условиях.

Определены критерии прогноза эффективности лечения больных ХГС на основании исходных клинико-лабораторных данных.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты проведенных исследований используются при лечении больных хроническим гепатитом С в инфекционных отделениях ЦКБ и поликлиниках Медицинского центра Управления делами Президента РФ, в преподавании курса инфекционных болезней студентам факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова, а также при чтении лекций врачам на циклах усовершенствования Учебно-научного центра.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики» (г.Москва, июнь 2001 г.), на кафедре инфекционных болезней РМАПО (г.Москва, декабрь 2002г.), на Восьмой Российской конференции «Гепатология сегодня» (г. Москва, март 2003 г.). В завершенном виде диссертация обсуждена на научно-практической конференции врачей инфекционного корпуса ЦКБ Медицинского центра Управления делами Президента РФ (г. Москва, апрель 2003г.).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 155 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и дополнения к 5 главе. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 28 рисунками, документирована 12 выписками из историй болезни.

Заключение диссертационного исследования на тему «Клиническая эффективность лечения больных хроническим гепатитом С препаратами интерферона и рибавирина»

1. Применение высокодозной интерферонотерапии на первом этапе этиотроп-ного лечения больных ХГС позволяет повысить его эффективность до 30,4 % при монотерапии и до 47,6 % при комбинированном лечении.

2. Комбинация интрона А и рибавирина в 1,6 раза эффективнее монотерапии препаратами альфа — 2Ь интерферона.

3. Наибольшая эффективность лечения больных ХГС достигнута при использовании комбинированной терапии пегилированным интерфероном — пегинтроном в сочетании с рибавирином (72,7%).

4. В группе больных ХГС, получавших пегинтрон и рибавирин, частота и выраженность побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, кожи и периферической крови были достоверно выше (р < 0,05).

5. Побочные эффекты этиотропной противовирусной терапии с использованием препаратов интерферона и рибавирина обратимы в течение 1-3 месяцев после окончания лечения.

6. Использование метода дискриминантного анализа позволяет прогнозировать результаты лечения на основе исходных клинико-лабораторных данных со средней вероятностью правильности прогноза 70 — 82%.

7. Наиболее значимыми для прогноза эффективности лечения факторами оказались: возраст, пол, масса тела, наличие сопутствующих заболеваний ЖКТ, признаков жировой инфильтрации печени, употребление алкоголя, а также генотип HCV, исходная степень вирусемии, уровень трансаминаз и железа, циркуляция в крови а/т к HCV класса IgM

1. Наиболее эффективным методом лечения больных хроническим гепатитом С в современных условиях является комбинированная терапия пегинтроном в сочетании с рибавирином.

2. Рекомендовано подкожное введение пегинтрона 1 раз в неделю в дозе 1,5 мкг/кг массы тела, в комбинации с рибавирином в дозе не менее 10,6 мг/кг внутрь.

3. Учитывая частоту и выраженность побочных эффектов интерферонотерапии и комбинированного лечения, рекомендовано контрольное обследование больных через месяц после начала лечения и далее не реже 1 раза в 3 месяца.

8. В качестве критериев прогноза эффективности лечения могут быть использованы исходные клинические данные и лабораторные показатели (возраст, пол, масса тела, наличие сопутствующих заболеваний ЖКТ, признаков жировой инфильтрации печени, употребление алкоголя, а также генотип HCV, исходная степень вирусемии, уровень трансаминаз и железа, циркуляция в крови а/т к HCV класса IgM).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Громова, Наталья Ивановна

1. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Мухин Н.А. /Хронический вирусный гепатит/ Медицина, Москва, 2002, стр.29-36, 61-77,119-120,352-359.

2. Балаян М.С., Михайлов М.И. /Энцеклопедический словарь вирусные гепатиты / Амипресс, Москва,1999.

3. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. /Опыт комбинированной терапии больных гепатитом С/ Тезисы Восьмой Российской конференции «Гепатология сегодня», 2003: 6.

4. Блохина Н.П., Никитин И.Г. /Особенности фармакологической динамики и кинетики пегилированного альфа-интерферона: новые возможности терапии хронического гепатита С/ Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2002: XII, 6,17-24

5. Блохина Н.П. /Современные представления о комбинированной терапии интроном А и ребетолом больных хроническим гепатитом С/ Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. №2 (9), 2000, стр.6-9.

6. Блохина Н.П. /Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С/ Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.№2 (6),1999, стр.11-18.

7. Богомолов Б.П. /Диагностика и лечение вирусного гепатита С/ Клиническая медицина, 1997, №9, стр. 62-64.

8. Богомолов Б.П., Васильева Т.В., Девяткин А.В., Паршина Р.Г. /Лечение интроном А вирусных гепатитов различных типов/ Сб. докладов V Всероссийского съезда инфекционистов, 1998, стр. 39.

9. Богомолов Б.П. /Дифференциальная диагностика инфекционных болезней/ Москва, Дизайн-Пресс, 2000, стр.52-54.

10. Вовк А.Д. /Актуальные вопросы лечения больных хроническим вирусным гепатитом/ Мир вирусных гепатитов, 2000, №10(октябрь): 5-6.

11. Волкова М.А. /Интерфероны и их противовирусное действие/ Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, №2 (6), 1999, стр.3-11.

12. Воронкова Н.В., Келли Е.И., Цурикова Н.Н., Блохина Н.П. /ХГС: уровень ферментемии и характер морфологических изменений/ Тезисы докладов IV российской конференции «Гепатиты В,С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики», Москва, 2001,стр.64-65.

13. Гончарук М.Ю., Ефимов Е.И., Быстрова Т.Н. /Вирусный гепатит С и наркотики/ Тезисы докладов IV Российской конференции «Гепатиты В,С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики», Москва, 2001,стр.82-83.

14. Еналеева Д.Ш., Созинова Ю.М., Манапова Э.Р. /Диагностика бессимптомного течения хронических вирусных гепатитов В и С/ Тезисы докладов IV Российской конференции «Гепатиты В,С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики», Москва, 2001,стр.110-111.

15. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. /Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов/ Инфекции и антимикробная терапия, 2001, том 3,1, стр.17-24.

16. Ершова О.Н., Кириллова И.Л., Розова А.В. и др. /Риск перинатального инфицирования вирусом гепатита С/ Тезисы докладов Научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д, G», Москва, 1999,70.

17. Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В. /Развитие коагулопатии дефицита у больного ХГС на фоне комбинированной противовирусной терапии/ Тезисы Восьмой Российской конференции «Гепатология сегодня», 2003: с.8.

18. Заика Г.Е. /ХГС: естественное течение на протяжении 22 лет после ге-мотрансфузий в детском возрасте./ Тезисы Восьмой Российской конференции «Гепатология сегодня», 2003: с.8.

19. Заключение конференции «Гепатит С (Российский консенсус )» Москва, 26-27.09.2000 г./Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 2000, №3 (10), с.3-9.

20. Змызгова А.В. /Интерферонотерапия вирусных гепатитов/ Москва, 1999, стр.42-52.

21. Ивашкин В.Т. /Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей/ «М-Вести», Москва, 2002, стр.59-92.

22. Игнатова Т.М., Крель П.Е., Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н. /Прогностические факторы при лечении интерфероном больных ХГС/ Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии, 2000: X, №1,(прил.9) стр.9.

23. Игнатова Т.М. /Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение/ Дис. .д.м.н., Москва, 2000, с.40-56.

24. Калинина О.В., Мукомолов С.Л. /Молекулярная эпидемиология гепатита С / Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 2000, №3 (10), с.9-15.

25. Калинина О.В., Эсауленко Е.В., Ветров Т.А. /Превалирование За генотипа HCV в Санкт-Петербурге/ Тезисы докладов IV Российской конференции «Гепатиты В,С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики», Москва, 2001, стр.160-161.

26. Карпов С.Ю., Крель П.Е., Некрасова Т.П. /Особенности естественного течения ХГС низкой степени активности/ Тезисы Восьмой Российской конференции «Гепатология сегодня», 2003: с.Ю.

27. Крель П.Е. /Отечественный опыт комбинированной терапии интроном А и ребетолом больных хроническим гепатитом С/ Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, №2 (9), 2000,стр.10-12.

28. Кузин С.Н. /Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и других странах СНГ/ Дисс. докт. мед. наук, Москва, 1998.

29. Лакина Е.И., Масалова О.В., Абдулмеджидова А.А. /Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь?/ Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 2001, №3 (13), стр.11-16.

30. Лопаткина Т.Н. /Клиника гепатита С/ Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1997, №1, стр. 12-16.

31. Лопаткина Т.Н. /Опыт лечения хронического гепатита С высокими дозами интерферона альфа/ Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, 1999, №3 (7), стр.16 -19.

32. Лопаткина Т.Н. /Современная комбинированная терапия хронического гепатита С ПегИнтроном и ребетолом (обзор литературы)/ Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 2001, №3 (13),стр.8-11.

33. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. /Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ/Вопросы вирусологии, 1997,4: 157-161.

34. Львов Д.К. /Вирусные гепатиты от А до G и далее/ Журнал микробиологии, 1997, 1: 70-77.

35. Львов Д.К. /Вирусные гепатиты С и G./ Вопросы вирусологии, 1998, 2: 54-58.

36. Маевская М.В., Ешану B.C., Буеверов А.О. /Трудности в лечении больных вирусным (HCV) циррозом печени/ Тезисы Восьмой Российской конференции Тепатология сегодня», 2003: c.l 1.

37. Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Шипулин Г.А. /Исчезновение РНК HCV на 4 неделе монотерапии интерфероном как предиктор благоприятного ответа/ Тезисы Восьмой Российской конференции Тепатология се. годня», 2003: с.11.

38. Майер К.-П. /Гепатит и его последствия/ Пер. с нем. ГЭОТАР, Медицина, Москва, 1999, стр. 179-238.

39. Международная конференция EASL по выработке межднародного консенсуса по гепатиту С; Париж, 04.2002; J.Hepatology, 2002, v. 10, p. 920-911.

40. Международная конференция EASL по выработке международного консенсуса по гепатиту С; Париж, 26-28.02.1999; J.Hepatology, 1999, v.30, р. 956-951.

41. Мохонов В.В., Новиков Д.В., Самохвалов Е.И. и др. /Неструктурные белки вируса гепатита С/Мир вирусных гепатитов, 2001,№7-8,стр.9-11.

42. Мохонов В.В., Новиков Д.В., Самохвалов Е.И. и др. /Структурныебелки вируса гепатита С/ Мир вирусных гепатитов, 2001, №3, стр.2-5.

43. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. /Пегилированые лекарственные пре-паратыховременное состояние проблемы и перспективы/ Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 2001, №3(13), стр.3-8.

44. Никитин И.Г. /Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра/ Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрок-тологии, 2002: XII, 6,11-16.

45. Никулкина Е.Н., Крель П.Е., Карпов В.В., Попова И.В. /Оценка эффективности начальных высоких доз интерферона при ХГС/ Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2000: XI, №1,(прил.12) стр.16.

46. Подымова С.Д. /Болезни печени. Руководство для врачей/ Москва, Медицина, 1998.

47. Семененко Т.А. /Клеточный иммунный ответ при гепатите С/ Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 2000, №1( 8 ), стр.3-10.

48. Соринсон С.Н. /Вирусные гепатиты / С-Петербург, 1998, стр. 201-245.

49. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г/. Хронические вирусные заболевания печени. Системные инфекции/ Терапевтический архив, 1998, 2: 80 82.

50. Точилкина Л.С. Черкашина Е.А. /Психоэмоциональные расстройства у больных ХГС./ Тезисы Восьмой Российской конференции «Гепато-логия сегодня», 2003: с. 13.

51. Учайкин В.Ф., Сворский Б.А. /Гепатит С. /В книге Руководство по инфекционным болезням у детей, ГЭОТАР Медицина, Москва, 1998:140.142.

52. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Хухлович П.А. и др. /Эпидемиологическая характеристика гепатита С/ Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1995:V, 2,15-20.

53. Шахгильдян И.В. /Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в России / Вирусные гепатиты. Достижения и пер. спективы, 1999, №3 (7 ), с.9-16.

54. Шахгильдян И.В. /Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С / Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2000, №2( 9 ), с.3-4.

55. Шерлок Ш, Дули Дж. /Заболевания печени и желчных путей/ Пер. с англ. ГЭОТАР, Медицина, Москва, 1999, стр. 330-338.

56. Шляхтенко Л.И. /Клиническая эпидемиология гепатита С/ Мир вирусных гепатитов, 2001, №1, стр.2-6.

57. Agarwal N., Handa R., Acharya S.K. et al. /А study of autoimmune markers in hepatitis С infection/ Indian J Med Res, 2001,113: 170-4.

58. Alberti A., Benvegnu L. /Manegment of hepatitis С/ Journal of Hepatology, 2003; 42: 92-97.

59. Alter H. /Discovery of non-A, non-B hepatitis and identification of its etiology/ Am J Med 1999 Dec 27; 107(6B): 16S-20S.

60. Bacon BR. /Treatment of patients with hepatitis С and normal serum aminotransferase levels/ Hepatology, 2002 Nov; 36 (5 Suppl 1): S 179-84.

61. Baker DE. /Pegylated interferons/ Rev Gastroenterol Disord 2001; 1(2): 8799.

62. Barnes E, Harcourt G, Dusheiko G. et al. /The dynamics of T-lymphocyte responses during combination therapy for chronic hepatitis С virus infection/ Hepatology, 2002 Sep; 36(3): 743-54.

63. Barnes E, Webster G, Whalley S, Dusheiko G. /Predictors of a favorable response to alpha interferon therapy for hepatitis С/ Clin Liver Dis, 1999 Nov; 3(4): 775-91.

64. Berg T, Sarrazin C, Herrmann E.et al. /Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy/ Hepatology 2003 Mar; 37(3): 600-9.

65. Brillianti S, Garson J, Foli M. et al. /А pilot study of communication therapy with ribavirin plus interferon alpha for alpha interferon resistant chronic hepatitis С/ Gastroenterology, 1994,107: 812 — 817.

66. Brouwer J, Nevena F, Michielsen P. et al. /Placebo controlled Benelux combination with interferon. What options are left when hepatitis С does not respond to interferon ?/ J Hepatology, 1994,21: S17.

67. Bruchfeld A, Lindahl K, Schvarcz R, Stahle L. /Dosage of ribavirin in patients with hepatitis С should be based on renal function: a population pharmacokinetic analysis./ Ther Drug Monit, 2002 Dec; 24(6): 701-8.

68. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. /Genetic heterogenity of hepatitis С virus: quasispecies and genotypes/ Semin. Liver Dis., 1995,15,1:41-63.

69. Cacoub P, Benhamou Y. /Role of interferons in the treatment of hepatitis В and hepatitis С virus infections/ Rev Med Interne, 2002 Nov; 23 Suppl 4: 459s-474s.

70. Camma C, Bruno S, Schepis F.et al. /Retreatment with interferon plus ribavirin of chronic hepatitis С non-responders to interferon monotherapy: a meta-analysis of individual patient data/ Gut, 2002 Dec; 51(6): 864-9.

71. Carreno V. /Present treatment expectations and risks of chronic hepatitis С/ Clin Microbiol Infect, 2002, 8(2): 74-9.

72. Chander G, Sulkowski MS, Jenckes MW.et al. /Treatment of chronic hepa-•. titis C: a systematic review/ Hepatology, 2002 Nov; 36(5 Suppl 1): S135-44.

73. Chang CH, Chen KY, Lai MY, Chan KA. /Meta-analysis: ribavirin-induced haemolytic anaemia in patients with chronic hepatitis С/ Aliment Pharmacol Ther, 2002 Sep; 16(9): 1623-32.

74. Chapman BA, Stace NH, Edgar CL. et al. /Interferon-alpha2a, ribaviran versus interferon-alpha2a alone for the retreatment of hepatitis С patients who relapse after a standard course of interferon/ N Z Med J., 2001 Mar 23; 114(1128): 101-2.

75. Chemello L, Cavalletto L, Bernardinello E. et al. /The effect of interferon alpha and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis С./ J.Hepatology, 1995,23 (suppl. 2): 8 -12.

76. Chemelto L, Bonetti P, Cavalletto L. et al. /High dose regimen interferon-alpha for treatment of chronic hepatitis С/ Hepatology, 1995, 22, p.700 -706.

77. Cheng PN, Chow NH, Hu SC. /Clinical comparison of high-dose interferon-alpha-2b with or without ribavirin for treatment of interferon-relapsed chronic hepatitis С/ Dig Liver Dis, 2002 Dec; 34(12): 851-6.

78. Chieux V, Hober D, Harvey J et al. /The MxA protein level in whole blood lysates of patiens with various viral infections./ J. Virol. Meth., 1998, 70: 183-191.

79. Couzigou P. /Quality of life of patients with chronic hepatitis C: effect of treatments./ Gastroenterol Clin Biol 2002 Apr; 26 Spec No 2: B257-63.

80. Cramp M, Rossol S, Chokshi S et al. / Hepatits С virus-specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis С/ Gastroenterology, 2000,118: 346-355.

81. Dantzler ТЕ, Lawitz EJ. /Treatment of chronic hepatitis С in nonresponders to previous therapy/Curr Gastroenterol Rep, 2003 Feb; 5(1): 78-85.

82. Davis GL. /Current treatment for chronic hepatitis С/ Rev Gastroenterol.1. Disord 2001; 1(2): 59-72.

83. Davis GL. /Monitoring of viral levels during therapy of hepatitis С/ Hepatol-ogy, 2002 Nov; 36(5 Suppl 1): S145-51.

84. Dereure O, Raison-Peyron N, Larrey D. et al. /Diffuse inflammatory lesions in patients treated with interferon alfa and ribavirin for hepatitis C: a series of 20 patients/ Br J Dermatol 2002 Dec; 147(6): 1142-6.

85. Di Bisceglie AM, Hoofiiagle JH. /Optimal therapy of hepatitis С/ Hepatol-ogy, 2002 Nov; 36(5 Suppl 1): S121-7.

86. Di Marco V., Stefano R, Craxi A. et al. /Early viral clearance and sustained response in chronic hepatitis C: a controlled trial of interferon and ribavirin after high-dose interferon induction/ J Viral Hepat, 2002 Sep; 9(5): 354-9.

87. Dianzani F. /The interferon system/ Helth Sciences Press, 1993, P 182.

88. Dieperink E, Ho SB, Thuras P, Willenbring ML. /А Prospective Study of Neuropsychiatric Symptoms Associated With Interferon-alpha-2b and Ribavirin. Therapy for Patients With Chronic Hepatitis С/ Psychosomatics 2003 Mar-Apr; 44(2): 104-12.

89. Distante S, Bjoro K, Helium KB. et al. /Raised serum ferritin predicts гюп-response to interferon and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis С infection/ Liver, 2002 Jun; 22(3): 269-75.

90. Durand J.M., Jadoul M., Cervoni E. / Hepatitis С/ Lancet, 1998, 351, 9110: 1209.

91. Estaban J.,Comer J., Martell M. /Hepatit C. in monograph Viral Hepatitis/

92. Edited by R.Willson. Marcel Dekker, 1997,147-216.

93. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. /Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, and Prevention/ Progress in Liver Diseases, 1992,10: 253-282.

94. Fargion S, Bruno S, Borzio M. et al. /Sustained response to combinationtherapy in patients with chronic hepatitis С who failed to respond to interferon/ J Hepatology, 2003 Apr; 38(4): 499-505.

95. Farrell G, Cooksley W, Dudley F. /Intensive six month course of interferon treatment for chronic hepatitis С and cirrhosis/ J Hepatology, 1995, 22, p 118 A.

96. Fattovich G, Zagni I, Fornaciari G. et al. /Efficacy of prolonged 5 million units of interferon in combination with ribavirin for relapser patients with•. chronic hepatitis С/ J Viral Hepat, 2003 Mar; 10(2): 111-117.

97. Fontana RJ, Schwartz SM, Gebremariam A. et al. /Emotional distress during interferon-alpha-2B and ribavirin treatment of chronic hepatitis С/ Psycho-somatics, 2002 Sep-Oct; 43(5): 378-85.

98. Fried MW. /Side effects of therapy of hepatitis С and their management/ Hepatology, 2002 Nov; 36(5 Suppl 1): S237-44.102Gerken G, Teuber G, Goergen B. et al. /Interferon alpha retreatment in chronic hepatitis С/ J.Hepatology, 1995,22: 118.

99. Gournay J, Richou C. /Treatment of chronic hepatitis C: side effects, toler -ability and quality of life/ Gastroenterol Clin Biol, 2002 Apr; 26 Spec No 2: B60-75.

100. Gresser I., Tovey M.G. /Antitumor effects of interferon/ Biochimica et Bio-physica ACTA, 1978: 516, 231-240.

101. Haller O., Frese M., Kochs J. /Mx proteins: mediators of innate resistance to RNA viruses/ Rev. Sci. Tech., 1998,17: 220-230.

102. Imai G, Kawata S, Tamura S. et al. /Recombinant interferon-alpha-2a treatment of chronic hepatitis C: result of a multicenter randomized controlled dose study/ Liver, 1997,17, p 88 92.

103. Jones G.J., Itri L.M. /Safety and tolerance of recombinant alpha-interferon in cancer patients/ Cancer., 1986,57:1709 1715.

104. Kallinowski B, Liehr H, Moeller B. et al. /Combination therapy with inter-feron-alpha 2b and ribavirin for the treatment of relapse patients and non-responders with chronic HCV infection/ J Gastroenterol, 2001 Mar; 39(3):199.204,206.

105. Kumar D, Wallington-Beddoe C, George J. et al. /Effectiveness of interferon alfa-2b/ribavirin combination therapy for chronic hepatitis С in a clinic setting/ Med J Aust, 2003 Mar, 17; 178(6): 267-71.

106. Kumar KS, Russo MW, Borczuk AC. et al. /Significant pulmonary toxicity associated with interferon and ribavirin therapy for hepatitis С/ Am J Gastroenterol, 2002 Sep; 97(9): 2432-40.

107. Kurashita N, Nhayashi N et al. /High levels of serum interleukin 10 are associated with a poor response to interferon treatment in pations with chronichepatitis С/ Scand. J. Gastroenterol., 1997, 32:169-174.

108. Lee SS. /Indicators and predictors of response to anti-viral therapy in chronic hepatitis С/ Aliment Pharmacol Ther, 2003 Mar; 17(5): 611-21.

109. Lee W, Reddy K, Tong M. et al. /Early HCV RNA responses predict Interferon treatment outcomes in chronic hepatitis С/ Hepatology, 1998, 28, p.1411-1415.

110. Lin R, Roach E, Zimmerman M. et al. /Interferon alpha 2b for chronic hepatitis C: effects of dose increment and duration of treatment on response rates/ J.Hepatol., 1995,23:487 — 496.

111. Lindsay KL. /Introduction to therapy of hepatitis С/ Hepatology, 2002 Nov; 36(5 Suppl 1): SI 14-20.

112. Luxon В A, Grace M, Brassard D, Bordens R. /Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis С infection/ Clin Ther, 2002 Sep; 24(9): 136383.

113. Malaguarnera M, Di Fazio I, Laurino A et al. /Serum interleukin 6 concentrations in chronic hepatitis С pationts before and after interferon-alpha treatment/Int.J.Clin.Pharmacol.Ther., 1997, 35: 385-388.

114. Manabe N, Chevallier M, Chossegros P. et al. /Interferon alpha 2b therapy reduces liver fibrosis in chronic hepatitis C: a qualitative histological evaluation/Hepatology, 1993,18: 1344 — 1349.

115. Mangi A, Villani MR, Minerva N. et al. /Efficacy of 5 MU of interferon in combination with ribavirin for naive patients with chronic hepatitis С virus: a randomized controlled trial/ J Hepatology, 2001 Mar; 34(3): 441-6.

116. Mangia A, Minerva N, Annese M. et al. /А randomized trial of amantadine and interferon versus interferon alone as initial treatment for chronic hepatitis С/Hepatology, 2001 Apr; 33(4): 989-93.

117. Marcellin P, Martinot M, Boyer N, Levy S. /Treatment of hepatitis С patients with normal aminotransferases levels/ Clin Liver Dis, 1999 Nov; 3(4): 843-53.

118. Marcellin P, Pouteau M. et al. /Lack of benefit of escalating dosage of interferon alpha in patients with chronic hepatitis С/ Gastroenterology, 1995, 109:156- 165.

119. McHutchison JG, Patel K. /Future therapy of hepatitis С/ Hepatology, 2002 Nov; 36(5 Suppl 1): S245-52.

120. Millella M, Sautantonio I, Pietromatera G. et al. /Ribavirin plus IFN vs IFN alone in treatment either non responder or relapser patients with chronic hepatitis С/ International Viral Hepatitis Liver disease Symposium, Rome, 1996.

121. Myers RP, Patel K, Pianko S, Poynard T, McHutchison JG. /The rate of fibrosis progression is an independent predictor of the response to antiviral therapy in chronic hepatitis С/ J Viral Hepat, 2003 Jan; 10(1): 16-22.

122. Ogawa M, Morisada A. /Novel mode of action of ribavirin (Rebetol), a drug for the treatment of chronic hepatitis C: inducting the mutation of RNA viruses/Nippon Yakurigaku Zasshi, 2002 Dec; 120(6): 398-408.

123. Pawlotsky JM. /Management of patients with hepatitis С virus infection. Vi-rological tests/ Gastroenterol Clin Biol, 2002 Apr; 26 Spec No 2: B180-7

124. Perlemuter G./Hepatitis С and alcohol./Gastroenterol Clin Biol, 2002 Apr; 26 Spec No 2: B105-11.

125. Pockros PJ, Reindollar R, McHutchinson J. et al. /The safety and tolerability of daily interferon plus ribavirin in the treatment of naive chronic hepatitis С patients/ J Viral Hepat, 2003 Jan; 10(1): 55-60.

126. Poynard T, Marcellin P, Lee P. et al./ Randomized trial of interferon alpha-2b plus ribavirin for 48 weeks versus interferon alpha-2b plus placebo for 48 weeks treatment of chronic with hepatitis С/ Lancet, 1998,352:1426 32.

127. Reicbard O, Norkrans G, Fryden A. et al. /Randomized double-blind placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis С/ Lancet, 1998: 351 -7.

128. Reichard O, Foberg U, Fryden A. et al. /High sustained response rate and clearance viraemia in chronic hepatitis С after treatment with interferon alpha 2b for 60 weeks/ J. Hepatology, 1994,19: 280 — 285.

129. San Miguel R, Mar J, Cabases JM, GuilleN-Grima F, Buti M. /Cost-effectiveness analysis of therapeutic strategies for patients with chronic hepatitis С previously not responding to interferon/ Aliment Pharmacol Ther, 2003 Mar; 17(6): 765-773.

130. Saracco G, Olivero A, Ciancio A. et al. /Therapy of chronic hepatitis С: a critical review/ Curr Drug Targets Infect Disord, 2003 Mar; 3(1): 25-32.

131. Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C. /Adherence and mental side effects during hepatitis С treatment with interferon alfa and ribavirin in psychiatric risk groups/Hepatology, 2003 Feb; 37(2): 443-51.

132. Schalm S, Brouwer J. et al. /New anti viral fiid treatment strategies for hepatitis С/ In: Therapy in Liver Diseases, Sec. 7, Barcelona, 1997: 331 -334.

133. Schulman JA, Liang C, Kooragayala LM, King J. /Posterior segment complications in patients with hepatitis С treated with interferon and ribavirin/

134. Ophthalmology 2003, Feb; 110(2): 437- 42.

135. Schuppan D, Krebs A, Bauer M, Hahn EG. /Hepatitis С and liver fibrosis/ Cell Death Differ, 2003 Jan; 10 Suppl 1: S59-67.

136. Serfaty L. /Treatment of patients with chronic hepatitis С virus infection and normal transaminases/ Gastroenterol Clin Biol, 2002 Apr; 26 Spec No 2: B202-5.

137. Sherman K, Sjogren M, Creager R. et al. /Thymosin alpha I plus interferon combination therapy for chronic hepatitis C: results of randomized controlledtrial/ Hepatology, 1996,24: A 402.

138. Shiftman ML. /Retreatment of patients with chronic hepatitis С/ Hepatology, 2002 Nov; 36(5 Suppl 1): S128-34.

139. Trepo C. /Hepatitis C: therapeutic perspectives/ Gastroenterol Clin Biol, 2002 Apr; 26 Spec No 2: B297-302.

140. Van Thiel DH, Kondaveeti K, Friedlander L. /Retreatment of high-dose interferon (5 MU daily) nonresponders with high-dose IFN + ribavirin/ Dig Dis Sci, 2002 Sep; 47(9): 1932-5.

141. Wedemeyer H, Wiegand J, Cornberg M, Manns MP. /Polyethylene glycolinterferon: Current status in hepatitis С virus therapy/ J Gastroenterol Hepatol, 2002 Dec; 17 Suppl 3: S344-S350.

142. Westin J, Lagging LM, Spak F et al. /Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis С virus infection/ J Viral Hepat, 2002, 9(3): 235-241.

143. Yeh B, Han K, Lee H et al. /Factors predictive of response to interferon-alpha rherapy in hepatitis С virus type lb infection/ J Med Virol, 2002, 66(4): 481-487.

144. Youngster S, Wang YS, Grace M.et al. /Structure, biology, and therapeutic implications of pegylated interferon alpha-2b/ Curr Pharm Des, 2002; 8(24): 2139-57.

145. Zein CO, Zein NN. /Advances in therapy for hepatitis С infection/ Microbes Infect, 2002 Oct; 4(12): 1237-46.

146. Zein N.N. /Clinical significance of hepatitis С virus genotypes/ Clin. Microbiol. Rev., 2000,13, 2: 223-235.

147. Blum HE. /Chronic hepatitis С virus infection: always treat! Contra/ Dtsch Med Wochenschr, 2002 Sep 6; 127(36): 1841.170Zeuzem S. /Chronic hepatitis С virus infection: always treat!- Pro/ Dtsch Med Wochenschr, 2002 Sep 6; 127(36):1840

148. Zeuzem S. /Combination therapy for chronic viral hepatitis С/ Dtsch Med Wochenschr, 2003 Feb 21; 128(8): 370-4.